HLA-DQA1、DQB1、DRB1等位基因多态性 与桥本甲状腺炎的相关性分析
张强，杨婷婷，吴燕丹
（北京市顺义区医院检验科，北京101300）
摘要：目的分析桥本氏甲状腺炎（HT）与HLA-DQA1、DQB1、DRB1基因多态性的相关性.方法以测序分型法（PCR-SBT）法对152例HT患者和176例健康对照人HLA-DQ和HLA-DR基因进行分型分析，观察HT患者与健康对照人的等位基因分布.结果HT患者中DQA1*0302、DQB1*0601、DRB1*04、DRB1*14等位基因频率明显高于对照人，而DQA1*0102、DQB1*0602、DRB1*13、单倍体DQA1*01-DQB1*06-DRB1*15（DR15）明显低于对照人.结论HLA-DQA1*0302、DQB1*0601、DRB1*04、DRB1*14与HT的易感性相关，而HLA-DQ A1*0102、DQB1* 0602、DRB1*13、DR15与HT的保护性基因相关，HLA-DQ、DR基因位点存在保护性和易感性的双重作用，其等位基因之间的共同作用是影响HT发病的重要遗传因素. 关键词：桥本氏甲状腺炎；HLA-DQ；HLA-DR；基因多态性
中图分类号:R581文献标识码:A
The Correlation Between HLA-DQA1,DQB1,DRB1Polymorphisms
and Hashimoto's Thyroiditis
ZHANG Qiang,YANG Tingting,WU Yandan
(Clinical Laboratory,Beijing Shunyi District Hospital,Beijing101300,China)
Abstract:Objective To analyze the relationship between Hashimoto's thyroiditis(HT)and HLA-DQA1, DQB1,DRB1gene polymorphisms.Methods HLA-DQ and HLA-DR genes were analyzed by PCR-SBT among152HT patients and176healthy controls.Results The allele frequencies of DQA1*0302, DQB1*0601,DRB1*04and DRB1*14in HT patients were significantly higher than those in controls,while DQA1*0102,DQB1*0602,DRB1*13,haploid DQA1*01-DQB1*06-DRB1*15 (DR15)were significantly lower in HT patients than in controls.Conclusion HLA-DQA1*0302, DQB1*0601,DRB1*04,DRB1*14could be associated with the predisposing effects to HT,while HLA-DQA1*0102,DQB1*0602,DRB1*13and DR15couldberelatedtotheprotectiveeffectto HT．HLA-DQandDRlocihavedualeffectsofbothprotectionandpredispositionandtheinteraction of HLA-DQ and DR a l eles is an important genetic factor affecting the pathogenesis of HT．
Key words：Hashimoto's thyroiditis；HLA-DQ；HLA-DR；Gene polymorphism
桥本氏甲状腺炎（HT）又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎（CLT）是一种以甲状腺组织为靶器官抗原的慢性自身免疫性疾病，为临床中最常见的甲状腺炎症，多见于中年女性，好发年龄为40~50岁，儿童中也有不少病例，约占甲状腺疾病的20%〜25%[].现有统计数据表明，美国HT的年发病率为150/100 000，男女患者比例约为1:8~9，中国大陆地区HT 的年发病率约为500/100000，患病率约为400〜1500/100000，男女患者比例约为1:9〜10[切，而且随着老龄人口比例的增多还会呈现上升趋势⑷.
HLA-n类抗原等位基因的多态性具有能够改变HLA分子、抗原、T细胞受体之间相互作用的特性，并由此控制对外来抗原（或自身抗原）的免疫应答，这一过程说明HLA等位基因的多态性是激活免
DOI：10.11748/bjmy.issn.1006—1703.2021.02.10
收稿日期=2020-11-17；修回日期：2021-01-20
基金项目：顺义区科技三项费资助项目（编号：KS201937）作者简介：张强，男，硕士，副主任技师.
疫反应的关键，与HT 的发生有着密切的关系5. 同时其他一些基因如蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22 (PTPN22)细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4CCTIA-4)
基因也已证明与HT 发生存在相关性[6-11].
目前已证实HLA-DQ.DR 基因的多态性与许 多自身免疫性疾病相关，本研究旨在通过比较HT 患者与健康对照人HLA-DQ 与HLA-DR 等位基 因多态性分布的差异进而评估HT 发生与HLA- DQ 与HLA-DR 基因多态性的相关性.
材料和方法
1 研究对象
HT 患者组：选取2019年10月至2020年9月
在我院内分泌科就诊患者，以化学发光免疫测定法 (Immulite 2000, Siemens Health Diagnostics Products Ltd.)测定血清三碘甲腺原氨酸(T 3 )、甲状
腺素(TQ 、促甲状腺激素(TSH)、抗甲状腺微粒体 (过氧化物酶)抗体(TPOAb)和抗甲状腺球蛋白抗 体(TgA)水平.以血清T 八g 正常或下降，TSH 升
高，TPOAb 、TgA 滴度明显升高，经组织活检确诊的 HT 患者152例，年龄42.0 士 12.5岁，其中男性25 例，女性127例.健康对照组：选取我院176例正常
体检人员作为对照组，年龄35.1 士 12.5岁，其中男性
65例，女性111例，均无甲状腺疾病及糖尿病的个人
与家族史，血清T 3、T 4、TSH 、TgA 、TPOAb 均在正 常参考范围内。该研究方案已经取得北京市顺义区
医院伦理委员会的批准，并与所有接受研究受试者 签署了知情同意书.
2 实验方法
极品五笔2009使用QIAGEN DNA 提取试剂盒(QIAamp
DNA Micro Kit, GER)提取外周血基因组DNA，并
对所有分离出的DNA 进行了浓度分析以确保获得 的DNA 浓度达到40〜50 ng/mL，采用PCR-SBT
技术对HT 组和对照组基因组DNA 进行DQA 1、 DQB1.DR 位点基因型分析.
3
煤矸石砖统计学处理
采用SPSS 20.0的软件进行统计分析.以P <
0.05表明差异具有统计学意义,OR 值为计算得出,
并计算相对危险性(RR )，耶茨校正卡方检验后用于 等位基因比率的比较，统计数据以均数士标准差和 百分率的形式表明.
结 果
1
HLA-DQA1等位基因的分布
HLA- DQA1 * 0302在HT 患者中阳性率为13.16%, 在健康对照组中为& 24%,P <0.05，差异具有统计
学意义.DQA 1 * 0104在HT 患者中阳性率为
5.26%，在健康对照组中为2.27%,P <0.05，差异具
有统计学意义.DQA 1 * 0102在HT 患者中阳性率 为21.05%，在健康对照组中为32.95%,P = 0.0007,
差异具有统计学意义.HLA-DQA 1等位基因结果 见表1.
表1 HLA-DQ A 1等位基因在两组中的分布情况
注:NA not evaluable
基因型
例数[n(%)]
X 值
P 值
OR (95% CI )
RR (95% CI )
HT(n = 152)
对照组(n = 176)
DQA 1 * 01： 0110(3.29)18 (5 .11 )1 .328
0.3331
0.6311(0.2867 〜1.9890)0.6433(0.3015〜1.330)DQA 1 * 010264(21.75)116(32.95)11.6100.00070.5425(0.3807 〜0.7732)
0.6388(0.4907 〜0.9317)
DQA 1*01：0336(11.74)28( .95)
2.8000 .1131
1.5540(0.9243〜
2.6140)1.4890(0.9309〜2.3810)
DQA 1*01：0416(5.76)
7(2.27)4.1390.03162. 380(1.1110〜6. 490)2.64 0(1.1030〜6.3490)DQA 1*01：053(0.98)6(1 . 0 )0.6210.43070.5 48(0.1425〜2.3190)0.5 89(0.1460〜2.2960)DQA 1 *02：0136(11.8)34(9.66)
0.816
0.3775
1 .2560(0. 6490〜2.0640)1.2260(0. 8 2〜1.9090)
DQA 1 *03：0112(3.95)8(2.27)1 .5480.2567 1.7770(0.71670 〜4.4080)
1.7470(0.7234 〜4.9180)
DQA 1 *03：0240(13.26)29(8.24)
4.194
0 .04211.6880(1.0180〜2. 960)1.59 0(1.0150〜2.5120)DQA 1 *03：0318(5.92)14(3.98)1 .3280 .2 83
1.5190(0. 425〜3.1100)
1.4890(0. 531〜
2.9430)
DQA 1 *05：0111(3.62)
14(3.98)
0.057
0.81080.9064(0.4051〜2.0280)0.9098(0.4192〜1.940)
DQA 1 *05：035(1.97)0
5.8340.0200
12.9500(0. 125〜23.5300)
NA
DQA 1 *05：0528(9.21)48(13.64)
3 .119
0.07740.6425(0.3920〜1.0530)0.6 54(0.4349〜1.0490)
DQA 1 *05：063(0 .98)
03.4900.09008.1840(0.4207 〜15.9200)NA
DQA 1 *05：086(1.97)2(0.57)1 .6350.2010 3.5230(0.7056 〜17.5900)
3.4740(0.7060 〜17.9900)
DQA 1 *06：01
16(5.26)
28( .95)
1 .888
0.1694
0.6429(0.3408〜1.2130)0.6617(0.3650 〜1.7990)
2HLA-DQB1等位基因的分布
HLA-DQB1*0503在HT患者中阳性率为3.95%，在健康对照组中为0.90%,P<0.25，差异具有统计学意义。DQB1*0601在HT患者中阳性率为15.23%，在健康对照组中为了.。％』丸.。。】，差异具有统计学意义。DQB1*0602在HT患者中阳性率为13.16%，在健康对照组中为19.89%,P<0.25，差异具有
统计学意义。DQB1*0609在HT患者中阳性率为1.64%，在健康对照组中为5.97%,P<0.05，差异具有统计学意义。HLA-DQB1等位基因结果见表2。
表2HLA-DQB1等位基因在两组中的分布情况
基因型
例数［n(%)
X2值P值OR(95%CI)RR(95%CI) HT对照组
DQB1*020112(3.95)14(3.98)0.00040.98440.9922(0.4517〜2.1800)0.9925(0.4661〜2.1130) DQB1*020234(11.18)28(7.95)1.98800.18121.4570(0.8613〜2.4650)1.4060(0.8734〜2.2640) DQB1*030167(22.04)79(22.44)0.01540.92520.9769(0.6753〜1.4130)0.9820(0.7369〜1.3090) DQB1*030212(3.95)7(1.99)2.22500.16362.0250(0.7870〜5.2130)1.9850(0.7913〜4.9790) DQB1*030346(15.13)42(11.93)1.43800.25151.3160(0.8392〜2.0640)1.268(0.8593〜1.8720) DQB1*04016(1.97)7(1.99)0.00020.78930.9923(0.3298〜2.9860)0.9925(0.3371〜2.9220) DQB1*050112(3.95)21(5.97)1.39100.28400.6477(0.3132〜1.3400)0.6617(0.3310〜1.3230) DQB1*05029(2.96)21(5.97)3.37600.09040.4809(0.2168〜1.0670)0.4962(0.2307〜1.0670) DQB1*05
0312(3.95)3(0.90)6.99400.00904.7810(1.3360〜17.1100)4.6320(1.3190〜16.2700) DQB1*060146(15.13)25(7.10)10.9000.00102.3320(1.3950〜3.8980)2.1310(1.3420〜3.3830) DQB1*060240(13.16)70(19.89)5.29100.02740.6104(0.3997〜0.9321)0.6617(0.4630〜0.9455) DQB1*06033(0.99)7(1.99)1.09100.35320.4912(0.1259〜1.9170)0.4962(0.1294〜1.9030) DQB1*060407(1.99)4.37200.01690.0756(0.0042〜1.3310)NA
DQB1*06095(1.64)21(5.97)8.00200.00460.2636(0.0981〜0.7079)0.2757(0.1052〜0.7225) 3HLA-DRB1等位基因的分布0.05，差异具有统计学意义。DRB1*13中DRB1* HLA-DRB1*04.DRB1*13.DRB1*14在1302基因频率显著低于对照组，P<0.05，差异具有HT患者中阳性率分别为8.89%、1.97：%、3.95%，在统计学意义。HLA-DR等位基因结果见表3。
健康对照组中分别为4.26%、7.95%、1.99%,P<
表3HLA-DR等位基因在两组中的分布情况
基因型
例数［n(%)］
47vcdX2值P值OR(95%CI)RR(95%CI) HT对照组
DRB1*01016(1.97)14(3.98)2.21500.17310.4861(0.1844〜1.2810)0.4962(0.1930〜1.2760) DRB1*030112(3.95)14(3.98)0.03280.85630.9922(0.4517〜2.1800)0.9925(0.4661〜2.1130) DRB1*04016(1.97)7(1.99)0.07140.78930.9923(0.3298〜2.9860)0.9925(0.3371〜2.9220) DRB1*04033(0.99)03.49000.09908.1840(0.4207〜15.9200)NA
DRB1*04059(2.96)5(1.42)1.18800.18782.1170(0.7017〜6.3890)2.0840(0.7059〜6.1540) DRB1*04066(1.97)9(2.56)0.24830.79470.7673(0.2699〜2.1820)0.7719(0.2779〜2.1450) DRB1*04073(0.99)6(1.70)0.62100.51540.5748(0.1425〜2.3190)0.5789(0.1460〜2.2960) DRB1*0427(8.89)15(4.26)5.81100.01692.1900(1.1420〜4.1990)2.0840(1.1300〜3.8450) DRB1*070137(12.17)35(9.94)0.61630.38251.2550(0.7688〜2.0490)1.2240(0.7915〜1.8930) DRB1*080324(7.89)21(5.97)0.94980.35541.3510(0.7363〜2.4790)1.3230(0.7519〜2.3290) DRB1*090140(13.16)35(9.94)1.66500.21921.3720(0.8472〜2.2230)1.3230(0.8634〜2.0280) DRB1*10013(0.99)03.49000.09908.1840(0.4207〜15.9200)NA
DRB1*110116(5.26)28(7.95)1.88800.21050.6429(0.3408〜1.2130)0.6617(0.3650〜1.1990)
（续表3）
基因型
例数[n(%)]
X2值P值OR(.95%CI)RR(95%CI) HT对照组
DRB1*110407(1.99) 6.11100.01690.0756(07040〜1.7310)NA
DRB1*120118(5.92)21(5.97)0.01990.88760.9920(0.5182〜1.7990)0.9925(0.5389〜1.7280) DRB1*120216(5.76)21(5.97)0.15140.73690.8757(0.4483〜1.7100)0.8822(0.4688〜1.7600) DRB1*13013(0.99)7(1.99) 1.09100.35320.4912(0.1259〜1.9170)0.4962(0.1294〜1.9030) DRB1*13026(1.97)28(7.95)11.87000.00060.2330(0.0951〜0.5707)0.2481(0.1041〜0.5913) DRB1*13033(0.99)0 3.49000.09908.1840(0.4207〜159.2)NA
DRB1*1312(3.95)56(15.91)25.1200<0.70010.2172(0.1141〜0.4137)0.2481(0.1356〜0.4541) DRB1*14036(1.97)2(0.57) 2.67500.1536 3.5230(0.7056〜17.5900) 3.4740(0.7060〜17.7900) DRB1*14042(0.76)3(0.85)0.08000.77530.7704(0.1278〜4.7430)0.7719(0.1298〜4.5910) DRB1*14：053(0.99)1(0.28) 1.32900.3413 3.4980(0.3618〜33.7300) 3.4740(0.3630〜33.7400) DRB1*14072(0.76)0 2.32300.2144 5.8260(0.2784〜12.1900)NA
DRB1*14185(1.74)1(0.28) 3.33200.1012 5.8700(0.6816〜50.5500) 5.7890(0.6797〜49.7100) DRB1*14543(0.73)0 3.49000.09908.1840(0.4207〜15.7200)NA
DRB1*1421(6.91)7(1.99)9.66100.0030 3.6570(1.5320〜8.7290) 3.4740(1.4970〜8.7600) DRB1*15：0158(19.08)71(23.71)0.12300.76800.9331(0.6337〜1.3740)0.9459(0.6929〜1.7910) DRB1*150212(3.95)14(3.98)0.03270.85630.9922(0.4517〜2.1800)0.9925(0.4661〜2.1130) DRB1*150406(1.70) 5.23000.03300.0875(0.0049〜1.5610)NA
DRB1*16022(0.76)7(1.99) 2.13500.18730.3264(0.06727〜1.584)0.3308(0.0692〜1.5810)
4HLA-DQA1/DQB1/DRB1单倍体分布
DR12、DR13、DR15单倍体在HT患者中阳性率分别1.97%、0.99%、5.92%，在健康对照人中的阳性率为5.68%、5.68%、19.32%,P<0.05，差异具有统计学意义，其中DR15差异表现出尤其显著。HLA-DQA1/DQB1/DRB1单倍体结果见表4.
表4HLA-DQA1/DQB1/DRB1单倍体在两组中的分布情况
单倍体例数[n(%)]
X2值P值OR(95%CI)RR(95%CI) HT对照组
DQA1*01—DQB1*05—DRB1*016(1.97)14(3.97) 2.7150.1310.4861(0.1844〜1.2810)0.4962(0.1930
〜1.260) DQA1*01—DQB1*05—DRB1*153(0.99)14(3.97) 5.7790.02380.2406(0.0685〜0.845)0.2481(0.020〜0.8555) DQA1*01—DQB1*06—DRB1*0412(3.94)7(1.99) 2.7250.16362.0250(0.80〜5.2130)1.9850(0.913〜4.990) DQA1*01—DQB1*06—DRB1*018(5.92)20(5.68)0.7170.89591.0450(0.5420〜2.0140)1.0420(0.5616〜1.9340) DQA1*01—DQB1*06—DRB1*0815(4.93)7(1.99) 4.7670.04892.5580(1.0290〜6.3610)2.4810(1.0250〜6.000) DQA1*01—DQB1*06—DRB1*13(DR13)3(0.99)20(5.68)10.7300.00100.1654(0.048〜0.5625)0.13(0.0521〜0.590) DQA1*01—DQB1*06—DRB1*143(0.99)7(1.99) 1.7910.35320.4912(0.1259〜1.910)0.4962(0.1294〜1.9030) DQA1*01—DQB1*06—DRB1*15(DR15)18(5.92)68(19.71)25.700<0.70010.2629(0.1524〜0.4533)0.3065(0.1866〜0.5036) DQA1*02—DQB1*02—DRB1*06(1.97)14(3.98) 2.7150.1310.4861(0.1844〜1.2810)0.4962(0.1930〜1.260) DQA1*02—DQB1*02—DRB1*086(1.97)7(1.99)0.0710.8930.9923(0.3298〜2.9860)0.9925(0.331〜2.9220) DQA1*02—DQB1*02—DRB1*159(2.96)7(1.99)0.7480.45601.5040(0.5531〜4.0880)1.4890(0.5610〜3.9510) DQA1*03—DQB1*03—DRB1*0412(3.95)7(1.99)2.2250.16362.0250(0.80〜5.2130)1.9850(0.913〜4.990) DQA1*03—DQB1*03—DRB1*0918(5.92)34(9.66)3.1230.08330.5886(0.3252〜1.0650)0.6130(0.3535〜1.0630) DQA1*05—DQB1*03—DRB1*1112(3.95)27(7.67)4.0440.0480.494(0.2461〜0.9945)0.5146(0.2653〜0.9983) DQA1*05—D
QB1*03—DRB1*1215(4.93)20(5.68)0.1810.2960.8616(0.4330〜1.140)0.8684(0.4525〜1.6660) DQA1*06—DQB1*03—DRB1*12(DR12)6(1.97)20(5.68)5.8930.01600.3342(0.1324〜0.8436)0.344(0.1413〜0.8540)
讨论
国内外已有一些研究报道了HLA-DQ.DR多态性与HT发生的相关性，其中包括DRB1*03.DRB1 *04、DR3、DRB1*04-DQB1*03-DQA1*03(DR4)单倍型等几个组合已经被提出［913］，但是由于不同研究结果存在差异，导致确定HT的发生与HLA-DQ、DR基因多态性的相关性研究进展缓慢。
本研究结果显示HLA-DQA1*03等位基因在HT患者中阳性率明显高于在健康对照组人，其中以DQA1*0302表现最为明显，说明DQA1*0302与HT发生具有相关性，可能是危险因素之一。而DQA1*0301并未在两组之间表现出具有明显差异，这一结果与以往报道过的以DQA1*0301为显著差异的研究结论有些不同［1416］.ZEITLIN等［6•和SHI 等1等HT病例样本分别为64例和46例，均比我们的研究中HT患者例数少.同时在ZEITLIN等的研究中并未表明基因样本的种族来源，SHI等的研究中HT患者样本来自于高加索人，而本研究中的样本来源均为中国汉族人，样本数量和不同种族基因的差异可能导致了这一差别结果的出现。此外，我实验室选取的HT患者是血清丁八丁3正常或下降,TSH升高,TPOAb.TgA滴度明显升高，经组织活检确诊的HT患者，这可能与其他实验室选取的患者
存在差异，因此结果也不相同。在其他研究中提到的DRB1* 04、DRB1*14作为HT发生的易感基因则与本研究的结果一致，而本文中DQB1*0601与HT发生的易感性关系则未见于其他研究的结果，需要更加深入研究和扩大样本数量来进一步证实我们的结论。HLA-DQA1*0102.DQB1*0602.DRB1*13等位基因在HT的发生中具有保护性作用结果与此前在日本与欧洲的研究结果一致删，这可能说明不同人种之间在HT的发病上具有一些相同的保护基因。
此外，前述国外研究结果显示DRB1*04-DQB1 *03-DQA1*03(DR4)单倍体HT发生具有很强的相关性，我们的结果中则显示DR4单倍体在两组中的分布差异并无统计学意义。与此同时DQA1*01-DQB1 *06-DRB1*15C DR15)的保护性作用则呈现出与国外研究结果的一致性，且呈现出非常显著的差异，这也在一定程度上证明了前述的观点，即致病易感基因在不同种族人之间具有更广泛的多样性，而保护性基因则呈现出相似性的推论。而DR12与DR13虽也表现出显著差异，但数量很少，故需进一步研究证实。SHI等在研究胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)与HLA-DR-DQ相关性时也有同样的发现，认为同一HLA分子对IDDM的作用效果并不随人种或地区的不同而改变，DQ-DR基因的连锁不平衡也有可能是造成这些差异的原因.我们需要扩大检测样本量和增加检测基因来源种族的多样性来进一步证实这些推论.
我们在研究中同时发现一些与HT发生相关易感基因的纯合与杂合状态可能也会导致患者疾病进展表现的差异，在病历追踪的调查研究中发现，易感基因为纯合状态的HT患者首次就诊的时间更早，其甲低海尔小王子
的严重程度与抗体滴度相对杂合HT患者似乎更高，这可能反映出一种基因的剂量效应或协同效应.
虽然HLA基因多态性与HT的发生并不是必然结果，也并非所有患者都具有一种特定的基因型，其是由遗传、环境、感染等多种因素引起的自身免疫性疾病，但是HLA-DQ.DR基因的多态性与HT的发生具有密切的关系，关注HLA分子的多态性有助于HT 的发病机制研究、早期诊断、预防提供理论和诊断依据，同时HLA分子基因多态性的研究对其他自身免疫性疾病的研究也具有重要的价值.
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