复旦大学
硕士学位论文
姓名：***
申请学位级别：硕士
专业：法医学
指导教师：***
设施农业2001.5.6
常见麻醉抢劫药的体内代谢过程研究
中文摘要
ｌ
葛根胶囊
ｌ国内常见的麻醉抢劫药主要为、、阿普唑仑、氟西泮等新型皋骈二氮杂革类安眠镇静类药物，属国家控制的精神药物．这类药物大多起效快、药效强，可引起短暂性记忆丧失，常被用于麻醉抢劫．目前，麻醉抢劫药的司法鉴定已成为公共安全行业迫切需要解决的问题．研究麻醉抢劫药的体内代谢过程，建立灵敏的体内药物及代谢物的分析方法，以延长检出时限，对麻醉抢劫案的侦破有着关键性的作用．巧 本文以为代表，７详细考察了该类药物在人体内的代谢方式和过程，建立了灵敏的定性筛选和定量分析方法．研究内容主要包括以下几个方面：１．利用小鼠肝提取Ｐ４５０酶，建立药物体外代谢模型，在分子水平上研究药物代谢情况．考察、比较了药物在体内环境和体外环境下的代谢方式，确定了其在体内的主要代谢产物的结构；通过优化药物体外代谢的条件，获得了较高纯度的代谢物（ｃｚ－ＯＨ）对照品．所建立的药物代谢体外模型有较宽的适用范围，为毒、药物代谢研究提供了新的技术和手段．
２．建立了尿样中苯骈二氮杂革类药物三种筛选分析方法，即免疫法、Ｇｃ法（ＣＣ／ＥＣＤ、ＧＣ／ＭＳ）直接测定苯骈二氮杂革类药物原体和Ｇｃ法（ＧＣ／ＥＣＤ、ＣＣ／ＭＳ）测定１，４－苯骈二氮杂革类药物的酸水解产物苯甲酮同系物。ＧＣ／ＥＣＤ直接测定苯骈二氮杂革类药物方法，大部分药物的回收率为６０％－９０％，线性范围为２０一２００ｎｇ／ｍｌ尿，线性相关系数大于０．９９，最低检出限达０．５ｎｇ／ｍｌ－１Ｏｎｇ／ｍｌ。所建三种方法各有其特点又可相互补
充，已成功地应用于司法鉴定实践。
３．通过志愿者实验，考察了在体内的代谢过程、及其代谢物０‘一ＯＨ在体内的消除过程．结果表明以代谢物０‘一ＯＨ作为分析目标物，建立灵敏、快速的分析方法，可使体内检测的检出时限从６小时延长至４８小时．该研究结果可满足实际检案需要，并可为分析结果的评价提供依据。
关键词：麻醉抢劫药物体外代谢体内代谢筛选分析
Ｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｃｏｍｍｏｎｄｒｕｇｓｕｓｅｄ
ｉｎａｇａｅｓｔｈｅｔｉｃｒｏｂｂｅｒｙ
ＡｂｓｔＩ＂ａｃｔ
Ｎｅｗｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｄｒｕｇｓｓｕｃｈａｓｍｉｄａｚｅｌａｉｎ，ｔｒｉａｚｏｌａｍ，ａｌｐｒａｚｏｌａｍ，ａｎｄｆｌｕｒａｚｅｐａｍａｒｅａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｄｒｕｇｓｓｔｒｉｃｔｌｙｃｏｎｔｒｏｌｔｅｄｂｙｔｈｅｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ．Ｔｈｅｓｅｄｒｕｇｓｈａｖｅｑｕｉｃｋａｎｄｓｔｒｏｎｇｅｆｆｅｃｔｓｔｏｍａｋｅｔａｋｅｒｌｏｓｅｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓａｎｄｇｅｔｉｎｔｏｓｌｅｅｐ，ａｎｄｈａｖｅｂｅｅｎａｂ
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ｕｓｅｄｉｎｒｏｂｂｅｒｙｃｒｉｍｅｓｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．Ｉｔｉｓｕｒｇｅｎｔｔｏｄｅｖｅｌｏｐａｓｅｎｓｉｔｉｒｅｍｅｔｈｏｄｔｏａｎａｌｙｚｅａｎｄｉｄｅｎｔｉｆｙｔｈｅｍ．Ｉｎｔｈｉｓｓｅｎｓｅ，ｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｔｈｅｄｒｕｇｓｉｎｖｉｔｒｏ，ｉｎｖｉｖｏａｎｄｔｈｅｍａｊｏｔｍｅｔａｂｅｌｉｔｅｓｍｕｓｔｂｅｓｔｕｄｉｅｄ．
１．Ａｍｏｄｅｌｏｆｔｈｅｄｒｕｇｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｖｉｔｒｏｗｉｔｈｒａｔ１ｉｖｅｒｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ（Ｐ４５ｏ）ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎｗａｓｄｅｖｅｌｏｐｅｄ．Ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｈｅｄｒｕｇｍｅｔａｂ０１ｉｓｍｉｎｖｉｔＴｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｗａｓｏｂｓｅｒｖｅｄａｎｄｃｏｍｐａｒｅｄ．ＴｈｅｎｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｍｉｄａｚｏｌａｍｍｅｔａｂｏＩｉｔｅｓｗａｓｃｏｎｆｉｒｍｅｄ．Ｔｈｅｃｏｎｓｔｉｒｕｔｉｏｎｏｆｉｎｃｕｂａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｗａｓｏｐｔｉｍｉｚｅｄａｎｄｔｈｅｐｕｒｅｒｍｉｄａｚｏｌａｍｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ（旺一ＯＨｍｉｄａｚｏｌａｍ）ｗａｓａｃｈｉｅｖｅｄ．Ｔｈｅｍｏｄｅｌｏｆｔｈｅｍｅｔａｂ０１ｉｓｍｉｎｖｉｔｆｏｏｆｔｈｅｓｅｄｒｕｇｓｃａｎａ１ｓｏｂｅａｐｐｌｉｅｄｆｏｒｏｔｈｅｒｄｒｕｇｓａｎｄｐｒｅｙｉｄｅａｎｅｗｍｅｔｈｏｄｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｄｒｕｇｓａｎｄｍｅｄｉｃｉｎｅ．
２．ＴｈｒｅｅｍｅｔｈｏｄｓｗｅｒｅｄｅｖｅｌｏｐｅｄｆｏｒＨｒｉｎｅｄｒｕｇｓｃｒｅｅ
ｎｉｎｇｏｆｅｉｇｈｔｃｅｎｂｅｎｚｏｄｉｚｅｐｌｉｎｅｓａｎｄｔｈｅｉｆｍｅｔａｂ０１ｉｔｅｓ．Ｔｈｅｙｗｅｒｅｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，ＧＣ（ＧＣ／ＥＣＤ，ＧＣ／ＭＳ）ａｓｓａｙｏｆｂｅｎｚｏｄｉｚｅｐｉｎｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ，ａｎｄＧＣ（ＧＣ／ＢＣＤ，ＧＣ／ＭＳ）ａｓｓａｙｏｆｂｅｎｚｏｐｈｅｎｏｎｅｓｏｆａｃｉｄ—ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃｐｒｏｄｕｃｔｓｏｆ１，４一ｂｅｎｚｏｄｉｚｅｐｉｎｅｓ．ＴｈｅｓｅｃｏｎｄｍｅｔｈｏｄｗａｓＳｉｍｐｌｅａｎｄｓｅｎｓｉｔｉｖｅ，ｗｉｔｈｒｅｃｏｖｅｒｙｒａｔｅｏｆ６０％ｔｏ９０％ｆｏｒｍｏｓｔｂｅｎｚｏｄｉｚｅｐｉｎｅｓ，１ｉｎｅａｒｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎｃｕｒｖｅｓｆｏｒ２０ｎｇ／ｍｌ一２００ｎｇ／ｍｌ（ｒ＞０．９９），ａｎｄｄｅｔｅｃｔｉｏｎ１ｉｍｉｔｆｒｏｍ０．５ｎｇ／ｍｌ一１０ｎｇ／ｍ１．Ｔｈｏｓｅｍｅｔｈｏｄｓｗｅｒｅｅｖａｌｕａｔｅｄｗｉｔｈｈｕｍａｎｕｒｉｆｉｅｓａｍｐｌｅｓ．
平衡电桥３．Ｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｍｅｔａｂ０１ｉｓｍａｎｄｅｘｃｒｅｔｉｏｎｏｆｍｌｄａｚｏｌａｍａｎｄａ—ＯＨｍｉｄａｚｏｌａｍｗａｓｓｔｕｄｉｅｄｗｉｔｈｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓｔａｋｉｎｇｓｉｎｇｌｅｏｒａｌｄｏｓｅ．Ａｓｉｍｐｌｅａｎｄｓｅｎｓｉｔｉｖｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｗａｓｄｅｖｅｌｏｐｅｄ．Ｔｈｅｔｅｓｔｉｎｇｔｉｍｅｗａｓ
２
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Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｏｍｍｏｎｄｒｕｇｓｕｓｅｄｉｎａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｒｏｂｂｅｒｙ．ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｖｉｔｒｏ．ｍｅｔａｂ０１ｉｓｍｉｎＶｉＶＯ，ｄｒｕｇｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，ｍｉｄａｚｏｌａｍ
３
前言
近几年，我国的麻醉抢劫案呈不断上升的趋势，严重影响了社会治安。麻醉抢劫药的司法鉴定，尤其是被害人体内麻醉抢劫药及代谢物的鉴定成为目前公共安全行业迫切需要解决的问题．在许多案件中，罪犯实施麻醉抢劫所用的器皿常常被处理或销毁，使体外物证无法获得；而被害人从遭受麻醉抢劫到报案，留样（尿样）分析的时间间隔往往较长，由于麻醉抢劫药用量少，在体内的代谢快，使得对体内该类药物的分析鉴定成为难点．许多麻醉抢劫案件因不能获得证据而难以破案和结案。因此，研究麻醉抢劫药的体内代谢过程，建立灵敏的体内药物及代谢物的分析方法，延长检出时限，从而为
麻醉抢劫案的侦破提供可靠的证据，对维护社会和公共安全具有重要意义．
目前国内常见的麻醉抢劫药主要为新型的苯骈二氮杂革类药物，如、阿普唑仑、氟西泮、等。苯骈二氮杂革类药物作用于中枢神经系统，具有抗焦虑、镇静、催眠作用，具有身体依赖性或精神依赖性，属国家控制的精神药物．而新型的苯骈二氮杂革类药物大多起效快、药效强，可引起短暂性记忆丧失，因而常被用于麻醉抢劫。
我不是一个坏女孩
体内新型苯骈二氮杂革类药物的分析国外已有较多的文献报导¨‘５１，但一般多为中毒或过量致死案例，检测样品中药物含量高；且研究者局限于本国使用的药物品种，大多为单一药物，分析目标较为明确．国内对此类药物的鉴定大多停留在检测药物原体阶段¨。７１，因此类药物体内代谢快，故鉴定阳性率较低。甚至在有些案件中被害人摄药后第一次所留尿样中也无法获得阳性结果。其次，新型苯骈二氮杂革类药物在人体内的代谢和消除过程以及低剂量摄取时体内分析的可能检出时限，均未见国内外文献报导．
本研究为２０００年度上海市科委科技攻关项目的一部分。根据我国目前使用的新型苯骈二氮杂革类药物的特点，以为代表，详细考察了该类药物在人体内的代谢方式和过程，建立了灵敏的定性筛选和定量分析方法．利用小鼠肝提取Ｐ４５０酶，建立以为代表的药物体外代谢模型，在分子水平上研究药物代谢情况．考察、比较了药物在体内环境和离体环境下的代谢方式；确定了其
在体内的主要代谢产物的结构；获得了药物代谢物对照品。该药物代谢模型克服了传统的体内代谢研究方法中的代谢物浓度低、杂质干扰大等缺点，有较广泛的适用范围，为药、毒物代谢研究提供了新的技术和手段，填补
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