作者：李晓静 严东明 冯琴 胡义扬
来源：《世界中医药》2021年第17期
摘要 栀子苷及京尼平是我国首批药食两用药材栀子的主要成分，具有广泛的药理活性和
临床应用价值，在长期临床应用中尚未见到严重的不良事件报道。但是近年来的动物实验及细胞实验报道栀子苷有剂量依赖的肝毒性，且其体内衍生物京尼平较栀子苷的毒性效应更甚。现从栀子苷及京尼平的结构、体内代谢、动物实验中的肝毒性效应，栀子苷及京尼平通过选择性抑制CYP450酶系、诱导过氧化损伤、诱导肝实质细胞凋亡、影响胆红素代谢及胆汁酸合成与运输从而产生肝损伤等方面进行总结，并提出人和动物之间是否存在毒性反应差异等问题，以期临床关注栀子的安全性评价，促进其进一步的深入研究。
关键词 栀子;栀子苷;衍生物;京尼平;动物;剂量依赖;肝毒性;毒理
Research Advances on the Mechanism of Hepatotoxicity of Geniposide and Genipin in Animals
LI Xiaojing1，YAN Dongming2，FENG Qin1，HU Yiyang1，2
波纹板 （1 Shuguang Hospital & Institute of Hepatology，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China; 2 Clinical Research Center，Institute of Clinical Pharmacology，Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China）
Abstract Geniposide and genipin are the main components of the first batch of medicinal and edible medicinal herb gardenia in China，which have extensive pharmacological activity and clinical application value.No serious adverse events have been reported in long-term clinical application.Recently，however，animal experiments and cell experiments have reported that geniposide has dose-dependent hepatotoxicity，and the toxicity of its derivative ginipin is worse than that of geniposide.In this paper，we will review the structure of geniposide and genipin，their metabolism，liver toxicity effects in animal experiments.Geniposide and Genipin can through selectively restrain CYP450 enzyme system，induce oxidative damage and hepatocyte apoptosis，effect the bilirubin metabolism，bile acid synthesis and transportation so as to causing liver damage，and we also put forward some problems such as whether exists different toxic reaction between people and animals，in order to draw clinical attention to the safety evaluation of gardenia，and promote further in-depth study.
Keywords Gardenia; Geniposide; Derivatives; Kineping; Animals; Dose dependent; Liver toxicity; Toxicology
中圖分类号：R285.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.17.026
栀子苷是中药栀子中活性成分最高的环烯醚萜苷类化合物，京尼平是栀子苷的苷元，也是栀子苷在体内经肠道代谢的产物。栀子广泛应用于临床，具有保肝利胆、抗炎镇痛的作用[1]。现代药理学研究显示，栀子苷及体内代谢产物京尼平在降压、降糖、降脂、抗氧化、抗肿瘤、促进胰腺分泌、胃功能保护等方面具有一定活性，对四氯化碳、乙醇、B1导致的肝损伤有保护作用，对神经系统和心脑血管系统疾病也有作用[2]。虽然在临床广泛使用的含有栀子苷的中药制剂并没有见到严重的不良事件报道，但是许多动物实验及体外实验显示栀子苷及京尼平有一定的肝毒性。我们从栀子苷及京尼平的结构、体内代谢、肝毒性效应、肝毒性机制等方面综述了栀子苷及京尼平的肝毒性研究现状，以期为进一步揭示栀子苷及京尼平的肝毒性原因提供参考，也为栀子的安全性评价及中药新药研发提供新思路。
1 栀子苷及京尼平的结构、体内代谢
栀子苷（又称京尼平苷）的分子式为C17H24O10，是茜草科栀子Gardenia jasminoides Ellis果实中最重要的、含量最多的活性成分，2015版《中华人民共和国药典》
规定栀子苷含量不小于1.8%，市面上栀子苷含量最高可达6%[3]。其结构见图1A。在临床常用的其他药物，如杜仲科杜仲Eucommia ulmoides Oliv.、列当科肉苁蓉Cistanche deserticola Y.C.Ma、苋科牛膝Cistanche deserticola Y.C.Ma等中也可检测出该物质的存在[2]。
京尼平的分子式为C11H14O5，是栀子苷在肠道水解代谢的产物。其结构见图1B。肠道菌尤其是乳杆菌属产生的胞外β-D-葡萄糖苷酶催化环烯醚萜脱去糖基，能将不易吸收的栀子苷代谢形成初级苷元京尼平以助于药效的发挥[4]。京尼平在体内可与不同的物质结合，形成多种多样的京尼平衍生物，如与铵离子或氨结合形成含氮化合物Schiff碱，与甘氨酸等氨基酸结合形成栀子蓝，经磺基转移酶转化为京尼平-硫酸盐结合物等[5-6]。且栀子苷口服、肌内注射、滴鼻等不同给药途径的生物利用度不同，对机体肝脏指数等指标影响也不同[7-8]。
ANNALS 2 栀子苷及京尼平肝毒性效应
中华民居 虽然栀子苷与京尼平有良好的作用，但研究可见栀子苷在动物实验中具有明显的肝脏毒性效应。
2.1 栀子苷及京尼平毒性效应表现
动物实验毒性反应一般体征见体质量下降、生长缓慢、摄食量降低、步履蹒跚、萎靡厌动、口臭、鼻流蓝液体、腹泻伴蓝大便、尿液蓝绿;大体解剖见肝脏、肾脏颜深染，肝肾相对重量增加、脾大;镜下见肝细胞肿胀，气球样变性及片状或点状坏死、肾小管肾小球形态异常，肾小管肿胀，上皮细胞呈空泡样改变，肝肾胆红素沉着;血液学、生化学检测见红细胞减少，血红蛋白降低;肝功能指标丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素（Total Bilirubin，TBIL）等明显改变;肾功能指标尿素氮和肌酐也发生变化;长期给药实验甚至出现动物死亡[9-12]。细胞实验见培养液上清中丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶等酶学指标也发生变化，肝细胞出现核固缩、核内染体凝集、核荧光强度明显升高，细胞生长阻滞常发生在S期和G2期[13-14]。
2.2 栀子苷及京尼平毒性效应剂量
Ding等[9]以大鼠为研究对象，发现口服栀子苷的半数致死剂量为1 431.1 mg/kg，（约等于60 kg人服用栀子剂量为343 g生药），当剂量大于574 mg/kg（约等于60 kg人服用栀子剂量为137 g生药）时，常于24～48 h后出现肝毒性。正常剂量24.3 mg/kg（约等于
60 kg人服用栀子剂量为5 g生药）及以下重复给药尚未见肝毒性。卫璐戈等[15]动物及细胞实验显示京尼平灌胃200、400 mg/kg组肝功能指标升高，腹腔注射200、400 mg/kg组全部死亡;京尼平150 μg/mL组对人体肝细胞L-O2细胞增值抑制率达94%。Hou等[16]发现口服200 mg/kg的京尼平大鼠的死亡率可高达78%（7/9）。以往研究中未将判断栀子苷和京尼平的毒性反应检测指标进行严格区分，但是栀子苷有明显的“时-毒、量-毒效应”，短期大剂量、长期小剂量使用均可致肝损伤，而京尼平较栀子苷有更明显的体内外肝毒性[15，17]。刷式密封
3 栀子苷及京尼平的肝毒性机制
目前关于栀子苷及京尼平在体内外实验中的肝脏毒性反应的研究主要集中在选择性抑制CYP450酶系，诱导过氧化损伤，诱导肝实质细胞凋亡，影响胆红素代谢及影响胆汁酸的合成与运输方面。
3.1 选择性抑制CYP450酶系
细胞素P450（CYP450）是一类血红素蛋白组成的药物代谢酶超家族，参与内源性
和外源性物质代谢[18]。在肝脏中药物经CYP450单加氧化酶系催化，发生氧化还原、水解结合等I相代谢反应，产生减毒或增毒的作用。有研究表明栀子苷是CYP450的抑制剂，可选择性抑制大鼠肝微粒体单加氧酶，大剂量给药甚至会诱发以CYP酶丢失为特征的肝损伤[19]。Kang等[20]连续4 d灌胃栀子提取物2 g/kg发现栀子苷可以显著抑制大鼠肝脏CYP3A相关蛋白的活性，但是对CYP1A和CYP2E作用很小。周淑娟等[21]也发现大鼠灌胃250 mg/kg的栀子苷后肝脏CYP3A2活性明显被抑制。胡燕珍等[22]运用基因芯片技术发现300 mg/kg的栀子苷给大鼠灌胃，24 h（72 h）后CYP2C23基因表达明显降低。
组合营销 综上所述，栀子苷对于CYP家族有选择性抑制，大剂量的栀子苷可能通过抑制CYP450的代谢能力，导致其不能被其亚型或其他酶系代谢，在体内大量蓄积从而产生肝毒性。
3.2 诱导过氧化损伤
天黑前的夏天 自由基及其引发的链式过氧化反应是肝损伤的机制之一。机体正常情况下，自由基的产生与清除处于平衡状态，而该平衡的打破会导致过氧化损伤。当肝脏发生过氧化损伤时，肝脏中超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（Gl
utathione Peroxidase，GSH-Px）、谷胱甘肽（Glutathione，GSH）、过氧化氢酶（Catalase，CAT）水平降低，同时伴有丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平的升高。大鼠灌胃2 mL/kg四氯化碳与861 mg/kg栀子苷24 h后比较发现，2组大鼠肝脏的MDA与SOD活性基本相同，MDA水平增加了50%～60%，总SOD含量降低15%～20%[9]。王坤等[23]通过大鼠灌胃栀子水提物9 g/kg也发现肝组织中SOD，SOD/MDA以及谷胱甘肽氧化酶GSH-Px显著降低，MDA显著增高，肿瘤坏死因子-α含量极显著增高。Li等[13]的体外實验，分别用100、200、300 g/mL的栀子苷、京尼平处理大鼠肝脏BRL-3A细胞，发现SOD和GSH水平下降，MDA水平明显提高。体内实验显示京尼平能减少肝脏参与解毒功能的非蛋白质巯基的量，且呈剂量依赖性;体外实验显示栀子苷可使还原型谷胱甘肽及半胱氨酸的游离巯基簇的量逐渐减少，降低肝细胞内还原性物质，加重氧化损伤[24]。但是刘琦等[25]的实验却得出相反结论，840 mg/kg栀子苷灌胃7 d的小鼠肝脏组织匀浆中的MDA及GSH-Px水平并无明显变化。栀子苷对肝脏中自由基产生和清除系统的影响有不同的研究结论，可能与剂量和实验对象物种有关系。
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