001葡糖醛酸结合反应的研究进展
医蒿羹茎械.陈182学)(430030)敏述/.,同济医科大学陈学敏审校/V?/
摘要葡糖醛酸基转移酶是一组多酶体系,主要分布于内质阿膜上,膜磷脂的组成和结构特征对
酶的活性有很大影响,各种同工酶具有相对的特异性,受相应的诱导剂诱导.含羟基,羧基,氨基和琉 基功能基团的外来化台物和由源性代谢产物易与葡糖醛酸结音形成结合物.肝赶是葡糖醛酸结合反
应的主要场所,肝外尤其是胃肠道和肾畦中的结台反应也有重要意义此外,本文还就疾病对其结合
反应的影响作了阐述.Y{/晰丁(/(
关键词葡糖醛酸皓台反应葡糖醛酸基转移酶尿苷二磷酸葡糖醛酸
一—了r—一
葡糖醛酸结合反应是机体主要的I相代
谢反应,是许多外来化合物及某些内源性代谢
物的一个重要转化途径,对机体解毒具有重要
意义.此结合反应的关键酶是UDP一葡糖醛酸
基转移酶(UDP—glucur0nosyltransferase,
称UDPGT).该酶催化体内合成的尿苷二磷
酸葡糖醛酸(uridediphosphateglucuronlc
acid,简称UDPGA)脱去葡糖醛酸基从而与底
物的功能基团结合+形成葡糖醛酸结合物.一
般来讲,结合产物较原底物极性增大,水溶性
增强,易于从体内排出,且结合后产物的毒性
降低,但也有少数例外近几年来对葡糖醛酸
结合反应的研究越来越深入,报道日益增多,
现对其主要研究进展作一综述.
1UDPGT特性
1.1酶定位及与膜的关系UDPGT是与生
物膜结合的酶类,主要存在于内质阿膜上,尤
其是在滑面内质网膜中活性最强,这种定位正
便于UDPGT与混台功能氧化酶反应产物的
作用,便于I相代谢与I相代谢反应的偶联.
UDPGT是通过肽链的一个片段挂靠在
膜上,酶组成的大部分在内质同腔内,仅少量
蛋白片段位于胞液中,酶的活性中心位于内质
同腔内膜磷脂的类型,结构及膜的流动性决
小鸟配气球定了酶反应动力学特征,且对酶的活性有很大
影响.带负电荷的磷脂对酶的活性有抑制作
用,而中性及带正电荷磷脂则起激活作用”]
研究发现饲料中添加鱼油及玉米油,大鼠的
UDPGT活性比对照组分别增高了3倍和2
倍,这是由于油脂改变了微粒体膜流动性的缘
故l2].许多化学物质,包括细胞毒药物可引起
膜不饱和脂质的过氧化,通过脂质过氧化改变
膜的结构和功能而I起包括UDPGT在内的
一
系列微粒体酶活性的变化0].已有较多证据
表明,微粒体膜的脂质过氧化是UDPGT
活性的重要调节因素
1.2UDPGT多酶体系大量实验证实
UDPGT是由一组性质相似,紧密相关的酶所
组成的多酶体系UDPGT同工酶的调控及酶
对底物的作用具有相对的特异性.酶的多样性
织里镇可从不同的催化底物酶反应动力学和抑制剂
的差异以及酶蛋白的谱分离纯化等方面得
导电碳浆
以证实[4,53.
猫体内甲状腺素和胆红素可与葡糖醛酸
结合,但不能形成其它的葡糖醛酸结合物,日
期
幕
卷
纂
年
册
痔
学
卫
学
)
医
,
?
2?国外医学卫生学分册
此,其体内似乎缺乏结合某些外来物的
UDPGTGunn鼠是大鼠的突变种,完全不能
形成胆红素葡糖醛酸结台物.而对大多数其它
底物的催化活性却是正常的.在人体内主
要经葡糖醛酸结合途径代谢,形成一3一葡
糖醛酸结台物(M一3一G)和6葡糖醛酸结
合物(M一6G),大鼠不产生M6G.的3
位和6位上的葡糖醛酸结合反应是由不同的
UDPGT催化E6.z],且M6G的形成至少与2
种同工酶有关.最近又发现.Cu,Cu能抑
制猪肝细胞M3一G的产生,而不能影响
6位上的结合反应,这进一步证明了
UDPGT屙工酶的存在.
分子生物技术的发展促进了?相代谢酶
类的深入研究,UDPGT的cDNA克隆为
UDPGT多酶体系提供了直接证据.Augustin
等叫纯化出4一羟基联苯UDPGT的单克隆抗
体,以免疫学方法分析发现该抗体只与该酶起
特异反应,与其它UDPGT无作用.Riffer
e-r图
等从人类肝脏中克隆了2种胆红素
UDPGT,发现在第287密码子之后,2种酶蛋
白的结构是相同的,但在氨基末端,仅6O相
同.从人体组织分离出的若干种cDNA中,有
一
种对6一猪脱氧胆酸盐有相当高的特异性,
另补从肝提炼的一种eDNA编码的蛋白酶对
3,4-儿茶酚雌激素也具有很高的特异性.
这些事实均说明了UDPGT不是单纯的一种
酶,而是由若干种具有相对特异性的同工酶组
成的多酶体系.
OkuliezKo~ryn等将UDPGT分为2
类.第1类同工酶催化平面分子,如P一硝基酚
和1一萘酚;第2类同工酶催化含复杂配基的
分子,如和类固醇等.对UDPGT分类虽
有不同的意见,但基本都以底物的特异性为依
据国鉴定出对单一UDPGT有高度特异性
的底物是困难的,且同工酶的蛋白分子量和理
解放军理工大学气象学院化特性很相似.往往难以获得好的分离效果,
故目前尚未见对UDPGT有理想的分类报
道.随着基因分析的深入,将可以摸索出酶的
基因结构与底物的关系,从而以DNA或基因
作依据从分子水平探讨UDPGT的分类方
法.
1.3酶的诱导UDPGT可被许多混合功能
氧化酶的诱导剂诱导.Doostdar等用人类
HepG肝细胞瘤细胞培养方法,证明了二甲
基亚砜和5氨基己酰丙酸能增强混合功能氧
化酶和UDPGT的活性一些细胞毒药物可
诱导UDPGT,如环磷酰胺对鼠肝脏微粒体
UDPGT有明显的激活作用.可提高葡糖醛
酸结合反应速度,使V值上升.Davies证
明了OTPE5(z一吡嗪基)一4一甲基一1,2二硫酚一
3一硫酮]能诱导UDPGT活性,使肝毒药物己
酰氨基苯的葡糖醛酸结合产物增多,加快其从
体内排泄,从而避免了对肝脏的毒损害.内源 矶沙蚕
性的甲状腺素在大鼠胆汁中是通过形成葡
糖醛酸结合物而排泄的,其合成代谢可被许多
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