药物特异质肝损伤是指发生在少数易感人中间的一种与药物药理作用及临床剂量无关且所占比例较高的特异质物不良反应。其中由中药所导致的特异质性肝损伤的比例有逐年增加的趨势。该文综述了近年来药物特异质肝损伤风险因素及发生机制，分析中药引起的特异质肝损伤特点及研究现状，探究中医体质与特异质肝损伤的内在联系，以期为中药特异质肝损伤预防、诊断和提供借鉴。 标签：特异质肝损伤； 不良反应； 影响因素； 发生机制
Discussion on influence factors， mechanism and traditional Chinese
制动力分配
medicine pathogenesis of idiosyncratic druginduced liver injury
WANG Gang1，2， LIU Ying1，2， HOU Xuefeng1，2， SONG Jie2， QIU Huihui2， ZHONG Qingxiang 2，
JIA Xiaobin2*， WANG Fujing1，2， JIANG Nan1，2， KE Zhongcheng2， FENG Liang2*
（1School of Pharmacy， Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230012， China；
2Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Materia Medica， Jiangsu Provincial Academy of
Chinese Medicine， Nanjing 210028， China）
[Abstract]Idiosyncratic druginduced liver injury （IDILI） is a kind of unique adverse drug reaction with relative high morbidity compared with other idiosyncratic diseases Its occurrence， however， has nothing to do with pharmacological effects and clinical dosage of drugs administered， and only a small number of susceptible individuals will suffer from it Especially to deserve to be mentioned， the proportion of TCMinduced IDILI showed an ascending trend year by year So in this article， the author has reviewed some facts related with TCMinduced IDILI， including the predisposing causes and occurrence mechanism， and tries to provide reference for the prevention， diagnosis and treatment of TCMinduced IDILI through the analysis of characteristics and research s
休闲街tatus of TCMinduced IDILI and exploration of the internal relationship between Chinese medicine constitution type and IDILI
[Key words]idiosyncratic drug induced liver injury； adverse drug reaction； influence factors； occurrence mechanism
随着药物性肝损伤临床病例报道的日益增多，以及药源性肝损伤导致上市药物撤出市场或被标注“黑框”警示[1]，药物性肝损伤已引起广泛的关注。基于发生机制的不同，药物性肝损伤通常分为固有性肝损伤和特异质肝损伤。固有性肝损伤指的是药物本身对肝脏的直接损害作用，而药物特异质肝损伤（idiosyncratic druginduced liver injury，IDILI）是发生在少数易感人中间的一种与药理作用及临床剂量无关的不良反应，是一种所占比例较高的药物特异质性反应。两者的差异主要存在于肝损伤风险因素、临床表现、诊断方法3个方面[2]，固有性肝损伤具有可预测性，与药物剂量相关，潜伏期短，个体差异不显著，IDILI具有难以预测性，与药物剂量无关，潜伏期较长，个体差异显著，动物模型难以复制，临床表现差异性大[35]。
虽然IDILI发生的几率较低，但在药物的临床前研究阶段通常无法预测，临床上发现的药物
性肝损伤主要发生类型、发生机制尚未完全阐明，存在潜在的致死性[67]。美国急性肝衰竭研究小组发现大约13%的急性肝损伤案例是由于IDILI所导致，IDILI和对乙酰氨基酚的过量使用已成为急性肝损伤的主要病因[8]。且不良反应监测显示，可以产生IDILI的药物种类和数量繁多。因此，IDILI是一类不容忽视的药物不良反应。
由美国胃肠病学会组织起草的关于特异质性肝损伤诊疗指南特别指出，中草药及膳食补充剂也是导致患者发生IDILI主要原因之一[9]，可见中药特异质性肝损伤在IDILI中占有较大比例。随着研究的深入和监测体系的完善，中草药诱发的IDILI逐渐受到关注。国内曾有临床病例报道何首乌导致的家族性特异质肝损伤，其发病机制可能与遗传性肝脏代谢酶缺陷有一定关系[10]。国外也有报道具有镇静止痛功效的中药金不换可引起肝脏损害，且与药物特异质反应有关[11]。中药在我国的健康医疗事业中扮演着重要的角，在防病治病方面有着悠久的历史和卓越的成效，但同时需要重视中药存在的潜在肝损伤问题，尤其是不可预测的中药特异质肝损伤，这是药物性肝损伤研究和实现中药现代化、国际化过程中不可回避和需要迎接挑战的问题。药物特异质性肝损伤评价是近年来国内外毒理学研究的难点和热点。但现有研究的范畴大多仅停留在化学药物，针对中药进行的IDILI评价鲜有报道。本文系统归纳总结IDILI发生发展相关的影响因素，揭示IDILI的发生机制；进一步分析由中药 引起的特异质肝损伤特点及研究现状，探讨特异质肝损伤发生的病机，并从中医理论层面探析中医体质与特异质肝损伤之间的相互关系，为深入研究中药特异质肝损伤提供参考。
1特异质肝损伤的风险因素
大多数研究者从遗传缺陷或特异质的角度来分析药物特异质肝损伤发生发展的病因及危险因素，但随着多中心临床病例分析以及科学研究的深入，发现IDILI的发生是药物、个体、环境3个方面因素相互作用的结果，与遗传因素、年龄性别、药物因素、剂量疗程、基础疾病、营养状况、生活方式等风险因素有关。这些因素对于IDILI的影响是多层次的，可在多个水平交互影响IDILI的易感性、临床表型和结果[12]。
11遗传因素由于极低的发生率和不可预测性，IDILI的发生发展一直被认为与遗传变异有关。有证据表明某些遗传基因变异可增加IDILI易感性[13]。目前，国内外对于IDILI遗传因素的研究重点主要集中在肝脏药物代谢酶和人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的基因多态性（表1）。OceteHita等[14]开展的一项关于儿童发生特异质性肝损伤遗传因素的多中心前瞻性研究指出，HLAC0401和HLADQB0603基因具有肝脏保护作用，而携带HLADQA0102和HLADR*12基因的儿童易发生药物性肝损伤，且发现IL10基因多態
性与IDILI相关。Daly等[15]运用全基因组关联分析方法研究发现HLAB*5701等位基因变异可使氟氯西林致特异质性肝损伤风险增加806倍。Singla等[16]研究发现CYP2E1杂合子基因型c1/c2可增加抗结核药物发生IDILI的风险。虽然诸多研究表明遗传多态性增加了IDILI的风险，但未能解释使用相同药物不能导致具有特定基因型的患者发生IDILI[17]。这说明单个基因的变异可能仅起到一小部分的作用，IDILI的发生可能是多个编码基因紊乱的结果。另外，还应考虑基因的表达受环境等因素的影响。
12年龄大多数研究认为成年患者年龄越大，IDILI的发病率越高。有调查结果显示随着年龄的增加，由引起肝损伤的可能性越大。当患者年龄大于50岁时，发病率可达2083%[29]。MedinaCaliz等[30]对298例药物性肝损伤患者进行了分析，发现IDILI的平均发病年龄在53岁。Lucena等[31]对1994年到2007年西班牙所有药物肝损伤患者的调查发现，发病人主要集中在40～49岁和60～69岁2个年龄段。由于老年人细胞素P450酶活力与表达发生改变[32]，肾血流量减少，肝代谢功能发生退化，并且使用药物的频率相对频繁，因此老年人更易发生IDILI。
13性别国内研究发现中草药所致肝损伤患者女性明显多于男性[33]。Fontana等[34]对660
例药物肝损伤患者进行分析，发现595%的患者为女性。但是也有资料显示女性未必是IDILI的风险因素，如瑞典开展的关于他汀类药物引起的IDILI调查中，发现55%的患者为男性[35]。Shapiro等[36]研究也未发现女性比男性更易感药物性肝损伤。分析上述情况的原因可能在于男性与女性机体免疫力、激素水平及肝肾微粒体药酶活性不同，导致对不同种类的药物敏感性各异。
14药物因素引起IDILI的药物种类繁多，在我国居于前三的主要是中药、抗结核药物以及抗菌药物，其中中药类别以骨关节病中药和皮肤病中药为主[37]。而在美国主要是抗菌药、中草药与膳食补充剂、心血管药物以及中枢神经药物，其中单一药物位于前三的是阿莫西林克拉维酸、和呋喃妥英[38]。冰岛的一项调查显示引起药物性肝损伤的药物中单一处方药占75%，膳食补充剂占16%，联合用药占9%[39]。
15剂量传统观点认为IDILI的发生具有非剂量依赖性，绝大部分IDILI在常规剂量及正常用法下即可产生。然而有研究显示药物的剂量也是影响IDILI发生发展的重要因素，大多数因肝毒性而撤出市场或被标记“黑框”标志的药物日常剂量均超过100 mg[40]。Lammert等[41]研究口服药物剂量与IDILI发病率之间的关系，发现598例患者中日剂量≤10 mg占9%，日剂量
在11～49 mg占142%，日剂量≥50 mg占77%。这充分表明大剂量地使用药物引起的IDILI损伤程度更严重，预后更差。
16基础疾病患者的基础疾病也是影响IDILI的重要危险因素，一些慢性肝病如乙肝、丙肝被认为会增加发生IDILI的可能性。Ungo等[42]研究感染丙肝和人类免疫缺陷病毒是否会增加抗患者产生药物性肝损伤的风险时，发现感染丙肝患者与感染人类免疫缺陷病毒的患者发生药物性肝损伤的几率分别是非感染者的5倍和4倍。其他基础疾病也会增加IDILI的风险，如高脂血症患者容易发生慢性IDILI[43]，类风湿性关节炎患者服用甲氨蝶呤发生药物肝毒性的可能性远高于牛皮癣患者[44]。也有研究发现白癜风、湿疹、系统性红斑狼疮等免疫性基础疾病患者更容易出现何首乌所致肝损伤。
2特异质肝损伤发生机制
IDILI发生概率较低，通常无明显的剂量依赖关系，与药物药理作用无关，且其动物模型难以复制，故一般认为IDILI的发生机制与个体遗传或特异质有关。目前对于IDILI机制的探索主要围绕以下3个方面：化学奥赛中国第一①药物代谢酶基因多态性造成相关代谢酶缺失、活力低下；②个体免疫应答异常；③与炎症应激反应相关。根据发生机制的不同，通常IDILI分为代谢特异质
肝损伤和免疫特异质肝损伤。IDILI发生机制复杂，具有多因素、多层面性，往往是以上多种机制先后或共同作用的结果[45]。21代谢特异质肝损伤肝脏是大多数药物生物转化的场所，同时也是药物毒性反应的最主要靶器官。药物在体内的代谢过程大致分为两相：第Ⅰ相反应为氧化还原水解过程，主要在肝细胞微粒体光面内质网上由细胞素P450酶催化反应，是药物从机体清除的主要限速步骤，可引起解毒或增毒效应；第灶神之妻Ⅱ相反应为结合过程，增加药物及代谢产物的水溶性，有利于随胆汁或尿液排出体外，具有解毒作用，主要是通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）、N乙酰转移酶2（NAT2）和谷胱甘肽S转移酶（GST）催化。
阿旺传奇现代研究表明，药物代谢酶基因多态性与IDILI密切相关。因正常人某一药物代谢酶特异性基因的等位基因发生突变、缺失、插入以及融合突变等引起该基因产物（代谢酶）遗传多态性，造成药物代谢的个体差异。表现在不同人中，即强（快）代谢者（extensive metabolizer，EM）、弱（慢）代谢者（poor metabolizer，PM）、介于二者之间的中间代谢者（intermediate metabolizer，IM）以及超快代谢者（ultrarapid metabolizer，UM）。我国汉族及回族人中细胞素P450酶基因多态性存在差异，发现回族人CYP2D6中间代谢型（*10/*10）频率为134%，明显低于汉族的331%[46]。与药物代谢酶
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相关的IDILI产生机制主要是部分个体由于遗传变异导致特异药物代谢酶缺失或活力下降，药物及其代谢物在机体内大量蓄积导致中毒；或药物本身不具有抗原性，在肝脏内转化形成的中间代谢物与多种蛋白质或DNA结合，诱导产生自身抗体，引起免疫性肝损伤。
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