细胞素P450与药物代谢的关系

细胞素P450与药物代谢的关系之答禄夫天创作
    众所周知,药物的主要代谢场合是在肝脏内,药物在肝内所进行的生物转化过程,可分为两个阶段:1.氧化、还原和水解反应;2.结合作用。这两个阶段就是药物代谢通常所说的Ⅰ和Ⅱ相反应。
一、药物在肝脏内的代谢反应
Ⅰ相反应――药物通过氧化、还原和水解反应使多数药物灭活的过程,称为Ⅰ相反应。多数药物的Ⅰ相反应在肝细胞的微粒体中进行。是由一组药酶 (又称混合功能氧化酶系)所催化的各种类型的氧化作用,使非极性脂溶性化合物(烃基及芳香基羟)发生带氧的极性基因(如羟基),从而增加其水溶性。
Ⅱ相反应――药物经过Ⅰ相反应后,往往要通过结合反应,分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、巯基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。这一过程成为Ⅱ相反应。通过结合作用,不但遮盖了药物分子上某些功能基因,而且还可改变其理化性质,增加其水溶性,通过胆汁或尿液排出体外。
二、药酶
2010阅兵式药物在肝脏内主要通过氧化、还原、水解和结合等反应进行代谢。在肝细胞微粒体内有1个氧化还原的酶系统,是由多种水解酶和结合酶组成。这个酶系统在生理情况下,可以促进生理活性物质的灭活和排泄,另一方面也可以促进药物代谢,所以又叫药酶。
三、细胞素P450
细胞素P450是药酶中的一种多功能氧化还原酶,它可以使药物的烃基及芳香基羟化,使硝基及偶氮化合物还原成氨基,因它的一氧化碳结合物的最大吸收峰在450nm处,故叫P450。药物代谢的Ⅰ相反应,主要在肝细胞的微粒体中进行,此过程系由一组混合功能氧化酶系所催化促进,其中最重要的是P450和有关的辅酶类。细胞素P450是一种铁卟啉(红细胞血红素)蛋白,能进行氧化和还原。当外源性化学物质(药物)进入肝细胞后,在微粒体中与氧化型P450结合,形成一种复合物,经一系列反应,药物被氧化成为氧化产品。
细胞素P450酶系也称CYP酶系实际上为同一家族的多种异构型。迄今为止,人类P450的基因已发现有27种,编码多种的P450。
1.1按基因族分类  P450基本上分成至少4个基因族,又可进一步区分为分歧亚族。其分类为CYP1,CYP2,CYP3和CYP4,按英语A、B、C……和阿拉伯数字1,2,3,……进一步分类。
1.2按功能分类  人类的P450可分成二类。CYP1,2,3,主要代谢外源性化合物,如药物、毒物等,有交叉的底物特异性,常可被外源性物质诱导和抑制,在药物代谢过程中,其特异性差。CYP4则主要代谢内源性物质,有高度特异性,通常不克不及被外源性物质影响,此类P450在类固醇、脂肪酸和前列腺素代谢中起作用。
陕西电视台2. 人肝微粒体细胞素P450酶的情况
文姜
介入人体药物代谢的P450酶主要有:CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E和CYP3A五大类。人肝微粒体内介入药物代谢的主要P450酶的含量,CYP3A4占52%,CYP2D6占30%。CYP3A占成人肝中总CYP450酶的25%,临床中使用的60%药物经CYP3A代谢,CYP3A活性的高低,影响许多药物对患者的使用效果和毒性反应。
3. 细胞素P450酶系对药物代谢的影响
由细胞素P450酶系催化的Ⅰ相反应是药物体内代谢转化的关键性步调,其可以影响药物的半衰期、清除率和生物利用度等许多重要的药物动力学特性。P450酶系具有的可诱导和可抑制的特性,许多化学物对P450酶可发生诱导或抑制作用,进而使某些P450酶的量和活性增加或活性明显降低,因此,一些外源性物质可影响P450酶对其底物的代谢活性,从而影响P450酶对药物的代谢作用,进而影响药物的疗效和不良反应。
3.1酶诱导作用  某些亲脂物或外源性物质 (如农药、毒物等)可使肝内药酶的合成显著增加,从而对其所代谢相应药物的代谢能力增加,称为酶的诱导。目前,已知至少有200多种的药物和环境中的化学物质,具有酶诱导的作用。其中,比较熟知的、眠尔通、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、安体舒通、666、DDT和3,4-苯等,环境中的杀虫剂、烟草燃烧和烧烤牛肉的产品等亦能诱导P450。酶的诱导作用可促进药物的体内代谢,从而可造成药物在正常剂量时作用维持时间缩短或失败等。
3.2酶抑制作用  有些药物通过抑制药酶,使另一药物的代谢延迟,药物的作用加强或延长,此即酶的抑制。微粒体药酶的专一性不高,多种药物可以作为同一酶系的底物,这样可能出现各种药物之间对酶结合部位的竞争。对药酶亲和力低的药物,不但它自己的代谢
速率较慢,而且当存在另一种对药酶有高亲和力药物时,它对前者的竞争能力就较差。因此,一种药物或受一种酶催化时,可以影响对其它药物的作用。酶抑制作用可降低药物的体内代谢速率,从而引起药物体内消除时间的延长,导致药物作用时间延长、不良反应增加。
刘西文3.3细胞素P450对药物代谢动力学的影响  细胞素P450系统是机体内药物生物转化的主要酶系,介入药物代谢的许多关键步调。药物在体内的许多代谢动力学特征,如药物半衰期,肝脏首过效应,药物相互作用,清除率和生物利用度均和介入其代谢的细胞素P450有关。
代谢物相互作用是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时,在代谢环节发生干扰作用,使疗效增强甚至发生毒副作用,或使疗效减弱甚至失败。药物间相互作用中最罕见的原因是P450酶系被诱导和抑制所造成的。药物代谢性相互作用常导致一系列严重的不良反应,并在药品不良反应中占较大比例。掌握药物代谢的基础,合理选用药物,尽可能防止药物相互作用所引起的毒副作用或疗效下降。
透析器复用机
5.1 CYP1A2  代谢氧阿米替林,,氟醇,茶碱,西咪替丁等。诱导剂为苯巴比
妥、苯妥英、利福平、奥美拉唑等,抑制剂为西米替丁、异烟肘、沙星类抗菌素。
华东5.2 CYP2B6  代谢环磷酰胺
5.3 CYP2C  代谢卡马西平,环磷酰胺,,布洛芬,奈普生,奥美拉唑,苯妥英,普奈洛尔,甲苯磺丁脲等。诱导剂为、利福平等,抑制剂为磺胺苯吡唑、氟康唑、酮康唑、氯霉素、甲硝唑等。
5.4 CYP2D6  代谢大多数β受体拮抗剂,氧阿米替林,氯丙嗪,可待因,右美沙芬,氟醇,去甲替林,维拉帕米等。诱导剂为类、利福平等,抑制剂为氟西汀、帕罗西汀、苯海拉明、奎尼丁、

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