杰克说药是著名药史专家Jie Jack Li（李杰）教授专为同写意打造的药林外史精品专栏，将讲述⼀个个药物发现背后的故事。李杰教授现为勤浩医药⾸席科学官，先后出版了30本有机和药物化学⽅⾯的书籍以及药物发现史，其中10本与诺奖得主E. J. Corey合作完成。其《Blockbuster Drugs》⼀书获 2015 Alpha Sigma Nu Science Book 奖，并被翻译成中⽂出版，深受欢迎。 开设写意专栏，请联系同写意秘书处（号tongxieyimishuchu）
作者 | 李杰教授
翻译 | 同写意团队
Time-dependent inhibition江淮官话
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什么是TDI？
时间依赖性抑制（Time-dependent Inhibition ，TDI）是指对细胞⾊素蛋⽩-450（CYP450）的抑制会降低药物清除率并诱导毒性，如肝毒性、特异物毒性等。
对细胞⾊素蛋⽩的抑制可分为两类：
孔板填料
细胞⾊素蛋⽩的TDI也称为MBI，是对CYP450酶的有时间、浓度和辅因⼦NADPH依赖性的抑制。(NADPH = beta-烟酰胺腺嘌呤⼆核苷酸磷酸)。TDI是⼀个动⼒学术语，表明化合物与酶预孵育后，对细胞⾊素蛋⽩酶活性的抑制增加。
TDI可分为三类：
●可逆性抑制；
史记三家注名词解释
●可逆性抑制；
●准不可逆抑制；
●不可逆抑制。
1.1 可逆性抑制
⽐尼美替尼是⼀个选择性MEK1/2抑制剂，也是⼀个可逆性的对CYP1A2有时间依赖性的抑制剂，可导致肝损伤。
众所周知，因为许多肿瘤药物的窗较窄，CYP的可逆性或时间依赖性抑制剂会影响抗癌药物的代谢，从⽽导致临床⽣物利⽤度增加和潜在的毒性。
1.2 准不可逆抑制
关于准不可逆抑制，药物⾸先代谢为活性代谢物。然后所得代谢物通过与⾎红素的催化铁形成紧密的⾮共价键，产⽣紧密结合的准不可逆的代谢物–中间体复合物，抑制CYP酶的活性部位。虽然这些⾮共价键可以解离，但这种⾎红素–配体复合物在体内是稳定的。 1.3 不可逆抑制
不可逆失活是观察到DDI的最常见的原因之⼀，通常意味着通过对⾎红素P450脱辅基蛋⽩的烷基化，代谢物和酶之间形成共价键。
这种现象被称为“⾃杀抑制”，抑制剂通常被称为“⾃杀底物”，因为抑制剂被酶代谢为反应性代谢物，这些代谢物共价结合
这种现象被称为“⾃杀抑制”，抑制剂通常被称为“⾃杀底物”，因为抑制剂被酶代谢为反应性代谢物，这些代谢物共价结合并不可逆地抑制相同酶的活性位点。
不可逆失活是⽐可逆抑制更严重的⼀类抑制，因为酶是永久性失活的。为了恢复酶的活性，需要从头合成。因此，仅在多次给药时观察到DDI。此外，即使灭活剂从体内清除后，不可逆抑制的作⽤仍可持续存在。CYP酶的浓度需要⼏天的时间才能恢复到正常⽔平。CYP酶在⼈体内的半衰期如下表所⽰。[1]
杨森的厄达⾮替尼（ 1）是⼀个不可逆抑制的例⼦，这是⼀种成纤维细胞⽣长因⼦受体的⾸创泛抑制剂。当使⽤利伐沙班作为探针底物时，它以时间、浓度和NADPH依赖性⽅式灭活CYP3A4和CYP3A5。在⾕胱⽢肽（GSH）捕获研究中，厄达⾮替尼 ( 1) 被CYP3A代谢环氧化为厄达⾮替尼–环氧化物 2，后者可能被GSH攻击形成开环产物 4。脱⽔后释放⾕胱⽢肽加合物 5。同样，当与CYP3A酶共同孵育时，厄达⾮替尼 ( 1) 也经历了类似的过程，与CYP3A酶上半胱氨酸的巯基形成C–S键。共价结合的加合物使厄达⾮替尼 ( 1) 成为CYP3A4和CYP3A5的不可逆抑制剂。[2]
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如何识别TDI？
具有TDI的药物以时间、浓度和NADHP依赖性⽅式使CYP酶失活。通过⽤软和硬亲核试剂（⾕胱⽢肽、和甲氧基胺）对肝微粒体中的反应性代谢物捕获筛选，可以探索评估反应性代谢物的形成。
宵禁令
以监测药物CYP3A4 TDI风险举例。CYP3A4与待测药物预孵育0或30分钟，然后测定CYP3A4代谢睾酮的活性。在该筛选试验中CYP3A4活性损失<30%的结果证明CYP3A4显著TDI的风险较低，⽽显⽰损失> 50%的化合物可能证明有CYP3A4的TDI。
⽇本住友的5-羟⾊胺再摄取抑制剂DSP-1053显⽰出对CYP1A2的强效TDI。⾕胱⽢肽和KCN捕获实验表明DSP-1053的亚胺离⼦是主要代谢中间体，与CYP1A2形成共价键，导致不可逆抑制。[3]
此外，通常使⽤TDI动⼒学参数、最⼤灭活率（kinact）、半kinact浓度（KI）和kinact/KI⽐值进⾏风险评价。
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如何减低TDI？
⽂献中存在许多通过药物设计减弱TDI的策略。[4,5] 它们包括阻断代谢软点；调节亲脂性；使代谢位点定向；以及其他策略。
3.1 阻断代谢软点
阻断代谢软点是减低TDI的常⽤策略。这可以通过增加空间位阻或直接阻断代谢位点（例如⽤氟原⼦）来实现。南京大学小百合bbs
长期以来，β-分泌酶-1（BACE1）抑制剂⼀直被作为阿尔茨海默病的潜在药物。默克的BACE1抑制剂5-氟嘧啶 6经⼝给药后可降低⼤⿏脑脊液中的β-淀粉样蛋⽩。不幸的是，在脱靶倾向中，化合物 6
nifeshe显⽰出了CYP3A4 TDI。在构效关系（SAR）研究中，默克发现5-氟嘧啶 6的4位和6位的替换可以改善TDI，化合物 7就是例证。
令⼈满意的是，与其较温和的TDI⼀致，化合物 7⽐化合物 6有显著改善，具体⽽⾔，在2µM时未观察到对6β-羟基睾酮的抑制，相对于化合物 6，10µM时的kobs降低（分别为0.022和0.069 min−1）。从机制上讲，5-嘧啶部分很可能被CYP3A4氧化为相应的环氧化物，随后被巯基攻击形成不可逆的抑制剂。[6]
⾃分泌运动因⼦是⼀种循环酶，在⾎液中溶⾎磷脂酸类物质的产⽣中起主要作⽤。⾃分泌运动因⼦抑制剂已被作为肺部疾病的潜在药物，尤其是特发性肺纤维化。Galapagos的先导化合物 8是⼀个强效⾃分泌运动因⼦抑制剂，但在hERG⾃动膜⽚钳试验中其抑制hERG通道的IC 50为2.9µM，在⼈肝微粒体试验中显⽰有CYP3A4 TDI。当在咪唑并[1,2-a]吡啶⾻架的6-号位置⽤碱性较弱的哌嗪环来转换环时，导致hERG抑制降低，同时对⾃分泌运动因⼦保持相
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