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陈玮钰１
，舒发明２
，王 涵１
，曹杨港１
，胡 锦１
，毛德文
２
１
广西中医药大学研究生院，南宁５３０００１；２广西中医药大学第一附属医院肝病科，南宁
５３００２３摘要：细胞素Ｐ４５０（ＣＹＰ）家族是体内最重要的药物代谢酶，负责内源性和外源性化合物的代谢。肝脏作为ＣＹＰ家族表达的主要部位，是药物的代谢中心。近年来，ＣＹＰ家族在肝脏中的作用受到国内外学者的广泛关注。本文就ＣＹＰ家族在解剖学、遗传学、基因组学等方面的分布差异，以及在非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌等病理过程中的表达变化作一综述，深入探讨ＣＹＰ家族介导的酶活性对肝脏代谢相关疾病药物效果的影响，以期为寻疾病中关键的药物干预靶点和增强临床疗效及安全性提供重要启示。 关键词：
肝疾病；细胞素Ｐ４５０酶系统；药代动力学基金项目：
国家自然科学基金（８１９６０８４１，８２０６０８４８）；广西自然科学基金创新研究团队项目（２０１８ＧＸＮＳＦＧＡ２８１００２）；广西壮族自治区中青年教师科研基础能力提升项目（２０１９ＫＹ０３３６）
ＲｏｌｅｏｆｔｈｅｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０ｆａｍｉｌｙｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ
ＣＨＥＮＷｅｉｙｕ１，ＳＨＵＦａｍｉｎｇ２，ＷＡＮＧＨａｎ１，ＣＡＯＹａｎｇｇａｎｇ１，ＨＵＪｉｎ１，ＭＡＯＤｅｗｅｎ２．
（１．ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌｏｆＧｕａｎｇｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉ
ｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｎｉｎｇ５３０００１，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｘｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉ ｃｉｎｅ，Ｎａｎｎｉｎｇ５３００２３，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＭＡＯＤｅｗｅｎ，ｍｄｗｂｏｓｈｉ２００５＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００１－９４３８－９３２５）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＴｈｅｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０（ＣＹＰ）ｆａｍｉｌｙｉｓｔｈｅｍｏｓｔｉｍｐｏｒｔａｎｔｄｒｕｇ－ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｈｕｍａｎｂｏｄｙａｎｄｉｓｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓａｎｄｅｘｏｇｅｎｏｕｓｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．ＡｓｔｈｅｍａｉｎｓｉｔｅｏｆｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＣＹＰｆａｍｉｌｙ，ｔｈｅｌｉｖｅｒｉｓｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｃｅｎｔｅｒｏｆｄｒｕｇｓ，ａｎｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅＣＹＰｆａｍｉｌｙｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒｈａｓａｔｔｒａｃｔｅｄｗｉｄｅａｔｔｅｎｔｉｏｎｆｒｏｍｔｈｅｓｃｈｏｌａｒｓｉｎＣｈｉｎａａｎｄｇｌｏｂａｌｌｙ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＣＹＰｆａｍｉｌｙｆｒｏｍｔｈｅａｓｐｅｃｔｓｏｆａｎａｔｏｍｙ，ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄｇｅｎｏｍｉｃｓ，ｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｅｘ
ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＣＹＰｆａｍｉｌｙｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｓｕｃｈａｓｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，
ａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ，ｌｉｖ ｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＣＹＰｆａｍｉｌｙ－ｍｅｄｉａｔｅｄｅｎｚｙｍｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｆｆｅｃｔｏｆｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａ
ｐｙｆｏｒｍｅｔａｂｏｌｉｃ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ，
ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｅｎｌｉｇｈｔｅｎｍｅｎｔｆｏｒｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇｋｅｙｄｒｕｇｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｔａｒｇｅｔｓｉｎｄｉｓｅａ ｓｅｓａｎｄｅｎｈａｎｃｉｎｇｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：
ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ；
ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ－４５０ＥｎｚｙｍｅＳｙｓｔｅｍ；
Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ
Ｒｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８１９６０８４１，８２０６０８４８）
；ＧｕａｎｇｘｉＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＩｎｎｏｖａ ｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈＴｅａｍＰｒｏｊｅｃｔ（
２０１８ＧＸＮＳＦＧＡ２８１００２）；ＰｒｏｊｅｃｔｆｏｒＩｍｐｒｏｖｉｎｇＹｏｕｎｇａｎｄＭｉｄｄｌｅ－ＡｇｅｄＴｅａｃｈｅｒｓ’ＢａｓｉｃＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｓｅａｒｃｈＡｂｉｌｉｔｙｉｎＧｕａｎｇｘｉＺｈｕａｎｇＡｕｔｏｎｏｍｏｕｓＲｅｇｉｏｎ（２０１９ＫＹ０３３６）
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０９．０４５
收稿日期：２０２２－０３－１２；录用日期：２０２２－０４－１３通信作者：毛德文，ｍｄｗｂｏｓｈｉ２００５＠１６３．ｃｏｍ １９６２年，日本科学家Ｏｍｕｒａ和Ｓａｔｏ在大鼠肝微粒体中发现一种素可还原一氧化碳并与之结合，该素的最大吸收波长为４５０ｎｍ，这是细胞素Ｐ４５０（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０，ＣＹＰ）家族首次被报道［１
］。ＣＹＰ家族与临床药物之间相互作用，联系紧密。肝脏作为ＣＹＰ家族表达的主要部位，是药物
的主要代谢中心，也是药物不良反应尤其是肝毒性反应主要的靶器官。患者在药物期间发生的副作用应首先考虑是由于药物－药物相互作用（ｄｒｕｇ－ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，ＤＤＩ）所导致，其中因ＣＹＰ亚型抑制造成这一结果占４０％～５０％［２
］。药物对肝脏造成的不良反应是新药临床前安全评估的重要观察指标，可作为提前终止研发和药物撤市的主要原因。例如，主要由肝脏代谢的药物非那西汀，是临床上疗效显著的合成解热镇痛药，但因其在高剂量时具有明显的肝毒性已被停止单独使用，严重限制了用药的选择。本文综述了国内外学者对ＣＹＰ家族在肝脏中分布差异和肝脏代谢相关疾病病理过程中表达变化的研究，重点关注由于诱导或抑制ＣＹＰ家
族而导致药物代谢作用对正常肝脏功能产生的影响，以期在今后的新药研发过程中能够降低研发
成本和药物不良反应的发生率，增强临床用药的安全性。１ ＣＹＰ家族概述
ＣＹＰ家族是一类含血红素的结构性酶，具有可诱导性，几
乎存在于所有生命形式中，肝脏是其主要表达场所，用于内源
性和外源性化合物的代谢［３－４
］。ＣＹＰ家族参与９０％以上的酶反应，是最广为人知的药物代谢酶（ｄｒｕｇ－ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ，ＤＭＥ），可将药物代谢为更易溶于水的形式［３，５
］。在５７种可能具有功
２
８１２临床肝胆病杂志第３８卷第
９期２０２２年９月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．９，Ｓｅｐ．２０２２Copyright ©博看网. All Rights Reserved.
能的人类ＣＹＰ亚型中，ＣＹＰ１、ＣＹＰ２和ＣＹＰ３的异构体主要负责约８０％临床药物的氧化代谢［６］。由于药物分子对人体而言通常是外来物质，因此药物新陈代谢的主要目的是排异。然而，
ＣＹＰ家族介导的药物代谢不仅能将脂溶性化合物转化为亲水性产物以促进其消除，还能通过参与活性或非活性代谢物的产
生而影响药物的生物利用度并导致耐药。
肝脏和肠道中的ＣＹＰ亚型在被消除之前具有双重作用，一方面可以将部分亲脂类化学物质转化为非活性代谢物以便于清除；另一方面对于为优化吸收和利用而合成的药理非活性前体药物，则可以使其转化为激活形式以提高生物利用度［５］。
ＣＹＰ家族在不同代谢器官和局部作用部位的代谢能够影响药效、生物利用度、安全性和耐药性，从而在决定结果方面发
挥关键作用。作为生物化学中已知的、最多样化的催化剂，该基因家族是药物疗效个体间差异的主要原因，这其中既有遗传多态性的原因，也有其他生理、病理或环境因素的原因，如年龄、性别、疾病状态、吸烟和饮酒行为等［７］。已有研究［８］表明，ＣＹＰ亚型的表达差异可能是临床药物相互作用的最常见原因，
ＣＹＰ可以伴随药物和循环代谢产物被抑制或诱导，从而导致介导的小分子药物清除作用和ＤＤＩ存在差异。从本质上而言，无
论酶是被某些药物诱导还是抑制，由相同亚型代谢的其他联合药物的药效都有可能因为代谢活性的变化而受到影响。因此，
ＣＹＰ家族是ＤＭＥ中最丰富、最重要且种类最多的家族，在临床药物代谢中起着决定性作用。
２ ＣＹＰ家族在肝脏中的分布
２．１ ＣＹＰ家族的解剖学分布 ＣＹＰ家族器官分布的首次研究［６］强调了其在肝脏中存在较高的生物学活性。作为药物发
挥Ⅰ期代谢作用中最重要的ＤＭＥ［９］，ＣＹＰ亚型主要存在于肝脏和肠道，这两个部位对药物的整体代谢和消除贡献最大。虽然肾脏也是药物清除的重要器官，但与肝脏和肠道相比，ＣＹＰ家族在肾脏中的表达水平和代谢活性均较低，相关研究［１０］已证实人类肾脏中存在ＣＹＰ２Ｂ６和ＣＹＰ３Ａ５的表达，而ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｄ６和ＣＹＰ２Ｅ１等亚型无相关数据。ＣＹＰ家族在成人肝脏中亦分布不均，以肝腺泡为例，ＣＹＰ１Ａ１和
ＣＹＰ１Ａ２在肝小静脉周围的肝细胞中表达水平最高［１１］。免疫组化研究［１２］也证实ＣＹＰ１Ａ１主要存在于肝细胞中，ＣＹＰ１Ａ２在
人体肝脏中的蛋白表达水平是可变的，受ＣＹＰ１Ａ２ｍＲＮＡ编码区序列变化的调控。
２．２ ＣＹＰ家族的遗传学分布 遗传学在调控ＣＹＰ家族的表达中也起着重要作用。肝脏中蛋白质含量、ｍＲＮＡ水平和蛋白活
性之间的差异凸显出基因的多态性，同时，ＣＹＰ家族的多等位基因在ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ１
９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ３Ａ５和
ＣＹＰ２Ａ６的功能上也呈现多态性［１３］。Ｍａｒｃｏｓ－Ｖａｄｉｌｌｏ等［１４］在临床病例随访中发现，ＣＹＰ２Ｄ６基因缺陷型精神障碍患者出现
药物不良反应事件与其药物遗传学特征、ＤＤＩ关系密切，因此可通过测试ＣＹＰ２Ｄ６的活性表达以预测患者的药物反应。同样地，ＣＹＰ３Ａ５－３和ＣＹＰ２Ａ６－９等位基因虽然在微粒体水平上活性降低，但在异构体水平上活性增加；然而对于ＣＹＰ２Ｃ９－３而言，微粒体水平的改变对其异构体水平活性却无任何影响［１５］。
２．３ ＣＹＰ家族的基因组学分布 在肝脏中，ＣＹＰ基因表达的分布具有不同的模式。在肝硬化中，ＣＹＰ２Ａ和ＣＹＰ２Ｂ异构体
主要定位在离纤维间隔较近的肝细胞中，而ＣＹＰ３Ａ异构体编码基因则主要在肝细胞的小叶中心区表达［１６］。ＣＹＰ１Ａ１、
ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６和ＣＹＰ２Ｂ６的ｍＲＮＡ表达与酶活性和特定底物浓度相关［１７］，这表明以上ＣＹＰ亚型在转录、翻译前
进行调节，并与其ｍＲＮＡ的表达和活性激活之间存在相关性，其中肝组织中ｍＲＮＡ表达具有显著
的个体间变异性和组织特异性。一项对４６６例人体肝脏ＣＹＰ活性的系统遗传学和基因组学分析结果［１８］表明，ＣＹＰ活性具有复杂的调控机制，在大多数ＣＹＰ家族中既展示了顺式调控，也展示了更复杂的反式调控，这一调控机制与许多底物代谢相关的调节因子和途径有关。
２．４ ＣＹＰ家族的其他分布差异 ＣＹＰ家族表达谱还具有明显的性别、年龄和人种差异。研究［１９］发现，在性别方面，女性肝脏
样本中表现出比男性更高的ＣＹＰ３Ａ４活性；在年龄方面，儿童相比成人ＣＹＰ４Ａ１４活性更低，而老年人体内的酶活性均呈较低水平；在人种方面，与高加索人相比，西班牙人的ＣＹＰ２Ｃ８活性更高，而非洲裔美国人中ＣＹＰ２Ｄ６的表达水平更低。在人类发育过程中，肝脏编码的ＣＹＰ亚型呈现出不同的表达模式，参与独特的调控途径。Ｆａｎｎｉ等［２０］在人类肝脏中观察ＣＹＰ３Ａ４和
ＣＹＰ３Ａ７的免疫组化表达结果显示，不同年龄的受试者中个体间药物代谢存在高度变异性。表观遗传机制与人类肝脏中
ＣＹＰ家族所表达的遗传易感性调节有关，表观遗传调节因子ｍｉｃｒｏＲＮＡ在干扰一系列ＣＹＰ亚型的表达方面发挥了积极作用。Ｚｈａｎｇ等［２１］研究发现不同年龄人均表现出较明显的ｍｉＲ－１４８ａ、ｍｉＲ－２７ｂ和ｍｉＲ－３４ａ个体间变异，其中ｍｉＲ－２７ｂ和
ｍｉＲ－３４ａ可能是ＣＹＰ家族直接或间接调控个体间药物代谢的关键。
３ ＣＹＰ家族在肝脏代谢相关疾病中的表达变化
在肝脏代谢相关疾病中，ＣＹＰ家族对异源生物的转化过程与病情的严重程度有关，并且会受到炎症过程的影响［２２］。酶活性的改变会影响药物的代谢，尤其是在多疗法配合的方案中，ＣＹＰ亚型的多态性或其过度活跃可能引发基因突变，导致药物失效甚至推动疾病发展为癌症。因此，对于不同的肝脏疾病，药物在生理药代动力学上的差异使临床医生制订方案时需考虑到不同疾病条件下肝脏药物代谢的具体特征。
３．１ 非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ） ＮＡＦＬＤ是具有高发病率的慢性肝病之一，其临床病理特点是在没有明显酒精摄入的
患者中存在超过５％的肝细胞内脂肪蓄积［２３］。肝脏负责消除外源物质和内源性化合物的功能，主要通过ＤＭＥ控制全身药物代谢水平，并驱动体内的药物疗效或不良反应而实现。在
ＮＡＦＬＤ病理状态下，肝脏生理学和ＤＭＥ蛋白丰度发生改变，负责底物蛋白代谢和清除的ＣＹＰ亚型减少，底物全身性暴露的增
加导致生物氧化还原反应平衡失调，进而影响药物分子酶活性的分解代谢机制，造成肝脏新陈代谢紊
乱［２４］。
３８１２
陈玮钰，等．细胞素Ｐ４５０家族在肝脏代谢相关疾病中的作用Copyright©博看网. All Rights Reserved.
Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ等［２５］通过对比蛋氨酸和胆碱缺乏（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ
ａｎｄｃｈｏｌｉｎｅｄｅｆｉｃｉｅｎｔ，ＭＣＤ）与高热量饲养的小鼠发现，ＭＣＤ组小鼠表现出与人类疾病相似的病理改变，如更高的胰岛素敏感
性、显著的体质量减轻以及低血糖，但在疾病的代谢表型上却差异显著，而高热量饲养组小鼠虽然也出现脂肪变性、炎症和纤维化，但需要相当长的时间才能诱发疾病。基于生理药代动力学模型研究［２６］发现，ＮＡＦＬＤ患者肝细胞中的脂肪积累与肝门静脉血流量减少有关，体循环障碍和细胞膜修饰作用也可能中断肝细胞的氧气供应进而导致缺氧并加速脂质滴形成。在人类肝脏中，ＣＹＰ家族的表达随着氧浓度的增加而降低，并在肝门静脉区域的肝细胞中表现出优先诱导。有临床研究［２７］报道肥胖患者的体质量指数与体内未结合ＣＹＰ３Ａ异构体的内在性清除率、肝脏的药物代谢能力呈负相关，但在进行全基因组学研究［２８］时发现，脂肪变性的肝脏组织与正常组织之间的
ＤＭＥ在ｍＲＮＡ表达水平上没有显著改变，这一差异可能与蛋白质表达或酶活性相关转录及翻译后的变化有关。虽然目前
对ＮＡＦＬＤ患者中ＣＹＰ亚型变化的临床研究有限，但可以明确的是，充分了解ＤＭＥ表达谱的改变对疾病状态下的效果具有至关重要的意义。
３．２ 酒精性肝病（ａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＡＬＤ） 据报道［２９］，我国约有５０％的中年肝病患者与长期过量饮酒有关，ＡＬＤ作为慢
性肝病死亡的主要原因之一，已成为影响我国公众健康的重要因素。ＣＹＰ家族在混合功能氧化酶系统中充当末端氧化酶的作用，与肝脏中的酒精代谢密切相关。Ｈａｒｔｍａｎｎ等［３０］在动物实验中发现酒精相关的宏基因组变化会导致胆汁酸改变，肠道微生物的靶向干预能减少酒精对小鼠肝脏的损伤，其作用机制主要是通过提高肠道中法尼醇Ｘ受体活性以促进成纤维细胞生长因子１５的分泌，增强肝细胞中ＣＹＰ７Ａ１的蛋白表达，增加循环胆汁酸水平，从而降低ＡＬＤ的发生发展。
酒精的大部分毒性作用与其代谢相关，由消化道吸收的酒精主要在肝脏中被氧化，主要处理途径包括乙醇脱氢酶系统和微粒体乙醇氧化系统［３１］。微粒体乙醇氧化系统通过内质网中的微粒体将酒精转化为乙醛，产生的乙醛随后进入线粒体被乙醛脱氢酶代谢为乙酸－乙酰辅酶Ａ，用于线粒体中能量的产生。ＣＹＰ家族主要位于平滑内质网中，是微粒体乙醇氧化系统的主要组成部分。长期饮酒会导
致平滑内质网增殖，从而诱导
ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ１Ａ２和ＣＹＰ３Ａ４的生成［３２］。Ｌｕ等［３３－３４］在动物实验研究中发现，长期酒精喂养的实验组小鼠发生了明显的
ＡＬＤ，但在ＣＹＰ２Ｅ１缺陷型小鼠中却未观察到，且后者体内的氧化应激显著低于实验组小鼠，过氧化物酶体增殖物激活受体α
作为脂肪酸氧化调节剂在ＣＹＰ２Ｅ１缺陷型小鼠中表达增加，其靶基因酰基辅酶Ａ氧化酶在实验组小鼠中表达被抑制，可见
ＣＹＰ２Ｅ１在酒精性肝损伤中起着重要作用。抑制ＣＹＰ２Ｅ１表达可减缓ＡＬＤ的进展，减轻慢性乙醇诱导的肝损伤和氧化应激，
改善肝脏的坏死性炎症。此外，ＣＹＰ２Ａ５能够对抗肝脏中脂肪堆积的补偿性反应，通过调控Ｎｒｆ２信号通路将细胞内胆红素浓度控制在具有氧化性而非细胞毒性的水平，其诱导剂具有改善酒精性脂肪肝的潜力。在肝脏中酒精对ＣＹＰ２Ａ５的诱导需要ＣＹＰ２Ｅ１参与，与ＣＹＰ２Ｅ１的调节机制相比，ＣＹＰ２Ａ５能够减轻酒精诱导的氧化性肝损伤以防止ＡＬＤ的发生［３５］。因此，ＣＹＰ
袁兴华家族在ＡＬＤ的预防或上，应在注重阻断ＣＹＰ２Ｅ１活性的同时，诱导ＣＹＰ２Ａ５的分泌。
３．３ 肝纤维化 肝纤维化是肝脏内纤维结蹄组织弥漫性增生，导致肝实质瘢痕沉积的病理过程，其主要发病机制包括肝
炎病毒感染、肝脂代谢异常及能量代谢紊乱，若肝纤维化不能有效控制或逆转，将进一步发展为肝硬化，甚至肝癌。肝脏
ＣＹＰ２Ｅ１的分泌增加，一方面会提高氧化、硝化应激反应和细胞蛋白翻译后的修饰，从而导致内质网应激、线粒体功能障碍和
肝细胞凋亡；另一方面可通过促进ＴＪ蛋白和ＡＪ蛋白的翻译后修饰及肠道细胞凋亡，间接引发肝脏炎症而导致肠道渗漏和内毒素血症的发生，两个方面均可激活肝星状细胞转变为肌成纤维样细胞，从而形成肝纤维化［３６］。美国一项对肥胖患者的尸检研究［３７］报告指出，与正常人相比，肥胖人的肝脏组织呈现更明显纤维化特征，该人体液中的脂多糖水平升高，以及肝细胞中的ＣＹＰ２Ｅ１和硝化蛋白水平升高诱导了氮氧化应激反应，使得肠道中的ＴＪ蛋白和ＡＪ蛋白数量明显减少，肝细胞凋亡标志物增加。
Ｈｏｎｇ等［３８］在２００ｍｇ／ｋｇ剂量硫代乙酰胺诱导的肝纤维化小鼠模型中发现，ＣＹＰ２Ａ５缺陷型小鼠血清中转氨酶显著升高，
肝组织呈现出更明显的慢性肝损伤和病理性坏死，表明
ＣＹＰ２Ａ５可防止肝纤维化发展，并由此对ＣＹＰ家族亚型在肝纤维化中的表达提出了不同的观点，认为ＣＹＰ２Ａ５而不是
ＣＹＰ２Ｅ１对肝星状细胞具有抑制作用且能够促使其凋亡。
ＣＹＰ２Ｅ１与ＣＹＰ２Ａ５均能够在线粒体中被检测到［３９］，ＣＹＰ２Ｅ１可通过稳定蛋白质以对抗蛋白酶体介导的降解作用来延长所
表达蛋白的半衰期，而ＣＹＰ２Ａ５则可能通过增加ｍＲＮＡ水平以保证表达的稳定性，但二者在肝纤维化中的作用关系仍需进一步探讨。
３．４ 肝硬化 肝硬化是指由于各种慢性肝病导致肝脏炎症坏死，进而引发弥漫性肝纤维化和再生结节的形成。肝脏作为参
与药物代谢的主要器官，肝硬化的发生可通过多种途径改变药物的代谢，包括正常肝细胞数量减少、存活肝细胞酶活性改变以及药物进入肝细胞受阻等［４０］。肝硬化不仅降低了ＣＹＰ家族酶活性对药物代谢的影响，还会改变药物的吸收速率和肾脏对药物的排泄，从而影响体内药物浓度。因此，肝硬化的发生发展与涉及的特定ＣＹＰ亚型和潜在基础肝脏疾病的严重程度密切相关［４１］。
动物实验研究［４２］表明，硫代乙酰胺诱导的肝硬化大鼠肝细胞中ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ６、ＣＹＰ２Ｅ１和ＣＹＰ３Ａ２蛋白表达显著降低。同样，在人类研究中，肝硬化患者肝脏中ＣＹＰ家族的活性水平显著降低，其蛋白表达含量下降是肝硬化患者体内氧化酶功能改变的主要原因［４３］。由于肝硬化的病理学性质，肝细胞中影响ＣＹＰ家族活性降低的机制可能主要与血红素加氧酶－１催化诱导的血红素分解代谢、ｍＲＮＡ转录和翻译前后的调控机制、炎症介质的积累、内源性物质的新陈代谢以及免疫介导等相关［４０］。目前，ＣＹＰ家族诱导的药物相互作用对肝硬化的影
４８１２临床肝胆病杂志第３８卷第９期２０２２年９月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．９，Ｓｅｐ．２０２２
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响尚未明确，相关研究将在药物研发与临床实践中发挥重要作用。３．５ 肝细胞癌（ＨＣＣ） ＨＣＣ是
全世界第六大常见恶性肿瘤及肿瘤相关死亡的第三大病因，患者的５年生存率仅为
１７％～２０％［４４
］。随着临床研究、生物科学与精准医学的协同发展，对肿瘤的代谢变化也有了较为充分的认识，主
要包括磷酸戊糖途径、脂代谢途径和谷氨酰胺分解途径等。近年来，脂肪、药物等
一系列肝脏代谢紊乱与ＨＣＣ之间的关系越来越受到关注。由
于机体生物代谢是细胞乃至整个生物体水平维持内环境稳态
的关键过程，对ＨＣＣ进行合理的药物时，必须深入了解ＤＭＥ在致癌过程中发生的复杂遗传改变以及可能对整个代谢系统产生的有害影响。
ＨＣＣ患者晚期发生肝功能衰竭的重要原因之一是药物代谢严重紊乱，肝细胞的恶性转化导致其代谢功能发生显著改变，基因的蛋白表达出现整体失调。在一项对欧洲高加索地区
ＨＣＣ患者的队列研究［４５
］中发现，肝组织中整个ＣＹＰ家族的基
因表达显著下降，特别是ＣＹＰ２Ｃ和ＣＹＰ３Ａ异构体，并且这些患者在临床上可能更容易受到药物毒性的影响，然而随着代谢药
物速率减缓，对已激活的药物也将更敏感。Ｊｉａｎｇ等［４６
中国环境影响评价网
］研
究发现ＣＹＰ２Ａ６通过花生四烯酸代谢信号通路，促进２０－羟基二十碳四烯酸（２０－ｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃａｃｉｄ，２０－ＨＥＴＥ）合成，并抑制环氧二十碳三烯酸（ｅｐｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｒｉｅｎｏｉｃａｃｉｄ，ＥＥＴ）生
成，破坏２０－ＨＥＴＥ和ＥＥＴ之间的平衡以诱导巨噬细胞极化，从而调节抗肿瘤免疫。ＣＹＰ２Ａ６在肝肿瘤组织中表达显著下调，与病理分期、组织学分级、血管转移和预后不良密切相关，是ＨＣＣ的潜在生物标志物。目前，关于ＨＣＣ患者ＤＭＥ的表达谱数据大多数来自于我国乙型肝炎或丙型肝炎高发地区，尽管对ＣＹＰ家族的诱导机制已有广泛研究，但代谢酶失调对ＨＣＣ患者的效果和毒性作用的影响在很大程度上仍然未知。
综上所述，目前研究对ＣＹＰ家族在肝脏代谢相关疾病中的
中国校园网守正创新利与弊均有报道。总体而言，病理状态下大部分ＣＹＰ亚型的代谢表达呈现下调趋势，且不同类型的肝病对ＣＹＰ亚型活性的影响具有特异性。然而，同一个ＣＹＰ亚型在肝病进展过程中也可
能发挥着截然不同的作用，如ＣＹＰ２Ｅ１的低表达有利于ＡＬＤ的
预防和，但当ＡＬＤ进一步发展至肝硬化阶段时，其抑制状态却成为肝硬化加重的主要原因。因
此，虽然ＣＹＰ家族在不同肝病中的作用可能截然不同，但实则反映的是ＣＹＰ亚型在不同疾病阶段的功能差异，未来研究需充分进行探索和论证。４ 问题与展望自ＣＹＰ家族被发现以来，对该基因家族在肝脏中的分布和表达差异，以及在肝脏代谢相关疾病中的相关研究已受到广泛的关注。但是，目前仍有众多问题值得进一步思考。为了深入探讨ＣＹＰ家族介导的代谢和清除作用对肝脏相关疾病药物治
疗效果的影响，未来研究应充分重视以下５个方面：（１）随着高通量测序技术和代谢组学研究的发展，
ＣＹＰ家族相关小分子标志物的研发和验证应如何在临床实践中更好地开展；（２）已有
研究［４７
］发现生理条件下内源性化合物的代谢与ｌｎｃＲＮＡ依赖性调节
ＣＹＰ家族的表达有关，但其中的发病机制尤其是致癌作用仍需探索；（
３）在肝脏肿瘤的诊断和方面，已有研究［４８
］发现冰片等中药对ＣＹＰ家族的酶活性抑制可能产生协同作用，肝组织中一些低表达的ＣＹＰ亚型代谢速率降低而易在体内形
成较高的药物浓度，故筛选与鉴定中药对酶活性的影响将有助
于抗癌药物的选择；（４）目前ＣＹＰ家族作为肿瘤研究的热
门靶点，已经提出了多种ＤＭＥ抑
制剂用于克服癌症药物的耐药性问题，如ＣＹＰ２Ｅ１是
膀胱癌的潜在靶标［４９
］，在肝脏原发性肿瘤的过程中是否也能利用该抑制剂充分进行药物设计；（５）在个体化诊疗基础上进一步研究不同ＣＹＰ亚型在特定肝脏疾病中的基因表达情况，提高医生在临床研究中识别最有效、最安全的药物及其剂量的能力。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明：陈玮钰负责拟定写作思路并撰写文章；王涵参与相关文献的收集与整理；曹杨港、胡锦负责整理数据；毛德文、舒发明提供指导意见并修改论文。
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６８１２临床肝胆病杂志第３８卷第９期２０２２年９月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．９，Ｓｅｐ．２０２２
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