第十七章 肝胆生化
二、肝的生物转化作用
生物转化的概念: 一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化。
✧ 生物转化的对象
内源性：如激素、胺类等
外源性：如药物、毒物等
✧ 生物转化的主要场所：肝是生物转化的主要器官，肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。
✧ 生物转化的意义：对体内的非营养物质进行转化，使其生物学活性降低或消除（灭活作用），有毒物质的毒性减低或消除（解毒作用），更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。
第一相反应：氧化、还原、水解反应
有些物质经过第一相反应，亲水性增强，即可顺利排出体外。有些 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。
第一相反应：氧化、还原与水解反应
✧ 氧化反应——最多见的生物转化反应
✓ 微粒体依赖P450的加单氧酶系（最重要的氧化反应酶系）
● 存在部位：微粒体内(滑面内质网)
● 组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞素 P450还原酶
● 催化的基本反应：RH+O2+NADPH+H+ → ROH+NADP++H2O
● 产物：羟化物或环氧化物
● 加单氧酶基本特点：能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。
✓ 线粒体单胺氧化酶系
● 存在部位：线粒体内
● 催化的基本反应：RCH2NH2+O2+H2O → RCHO+NH3+H2O2
苗建中
● 产物：催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛，后者进一步在胞液中醛脱氢酶催化下氧化成酸。
✓ 醇脱氢酶及醛脱氢酶系
● 存在部位：胞液中
● 催化的反应 RCH2OH →RCHO→RCOOH
● 产物：醇脱氢酶催化醇类氧化成醛，进而由醛脱氢酶催化醛类生成酸。
✧ 还原反应
✓ 硝基还原酶类及偶氮还原酶类分别催化硝基化合物和偶氮化合物从NADPH接受H
✓ 还原产物：相应胺类
✧ 水解反应
✓ 多种水解酶类，可水解脂类、糖苷类、酰氨类化合物等，以减低或消除其生物活性。
第二相反应：结合反应
结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应
结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、混合器乙酰基、甲基等物质或基团
✧ 葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应
✓ 葡萄糖醛酸基的直接供体：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)
✓ 催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶
✓ 催化反应：催化葡萄糖醛酸基转移到多种含极性基团的化合物分子（如醇、酚、胺、羧基化合物等）生成相应的葡萄糖醛酸苷。
✧ 硫酸结合反应
✓ 硫酸供体：3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸( PAPS)
✓ 催化酶：硫酸转移酶
✓ 催化反应：催化硫酸基转移到多种醇、酚或芳香族胺类分子上，生成硫酸酯。
✧ 酰基化反应
✓ 乙酰基供体：乙酰辅酶A
✓ 催化酶：乙酰基转移酶
✓ 催化反应：催化乙酰基从乙酰辅酶A转移到芳香族胺化合物，形成乙酰化衍生物
✧ 谷胱甘肽结合反应
✓ 反应供体：谷胱甘肽
✓ 催化酶：谷胱甘肽S-转移酶
✓ 催化反应：GSH在谷胱甘肽S-转移酶催化下，可与许多卤代化合物和环氧化合物结合，生成GSH的结合产物，主要随胆汁排出。
✧ 甘氨酸结合反应
✓ 反应供体：甘氨酸
✓ 催化酶：酰基转移酶
✓ 催化反应：含羧基的物质在酰基CoA连接酶的催化下合成酰基CoA，进一步在酰基转移酶的催化下将其酰基转移到甘氨酸的氨基上。
✧ 甲基化反应
✓ 甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)
✓ 催化酶：甲基转移酶
✓ 催化反应：一些胺类生物活性物质和药物可在甲基转移酶的催化作用下，甲基化而灭活。
影响生物转化作用的因素
✧ 影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等
✧ 意义：指导用药
✓ 新生儿肝内酶体系不完善，耐受性较差。
✓ 老年人肝微粒体代谢药物的酶不易被诱导，对许多药物的耐受性下降；但非微粒体酶活性不降低，通过其代谢的药物不受影响。
✓ 肝功能地下可能影响肝的生物转化，药物及毒物灭活速度下降，剂量与毒性剂量之间的差距减小，容易造成肝损害。
✓ 药物或毒物本身可诱导相关酶的合成，长期服用可出现耐药性。
✓ 同时服用几种药物时可能发生药物之间对于酶的竞争性抑制作用，影响其生物转化 。
三、 胆汁与胆汁酸的代谢
胆汁的主要有机成分：如下三种主要成分
✧ 胆汁酸盐(含量最高)
✧ 多种酶类（脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶、磷酸酶）
✧ 排泄物（药物、毒物、染料、重金属盐）
胆汁酸的代谢
✧ 概 念：胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐。
✧ 胆汁酸的分类
表17-1 胆汁酸的分类
| 初级胆汁酸 | 次级胆汁酸 |
游离胆汁酸 | 胆 酸 鹅脱氧胆酸 | 脱氧胆酸 菲达协同石胆酸 |
结合胆汁酸 | 胆酸、鹅脱氧胆酸等与甘氨酸和牛磺酸的结合产物 | 脱氧胆酸、石胆酸等与甘氨酸和牛磺酸的结合产物 |
| | |
✧ 胆汁酸的代谢
表17-2 初级胆汁酸与次级胆汁酸的生成比较
| 初级胆汁酸 | 次级胆汁酸 |
部位 | 肝细胞的胞液和微粒体中 | 小肠下段和大肠 |
原料 | 胆固醇 | 初级胆汁酸 |
反应过程 | 胆固醇→7-α羟胆固醇→→→初级胆汁酸 | 7-位脱羟基 |
限速酶 | 胆固醇7α-羟化酶（加单氧酶） | |
| | |
✧ 胆汁酸肠肝循环
金融86✓ 概念：胆汁酸（包括初级、次级、游离型、结合型）随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，与新合成的结合型胆汁酸一起经胆道再次排入肠腔的过程。
✓ 特点：由肝排入肠腔的胆汁酸95%n维欧式空间以上被重吸收利用，其中以回肠部的主动重吸收为主
✓ 生理意义：将有限的胆汁酸反复利用以弥补肝合成胆汁酸能力的不足和满足人体对胆汁酸的生理需要。
胆汁酸的功能：①促进脂类的消化与吸收 ②抑制胆汁中胆固醇的析出
四、 胆素的代谢
概 念：胆素是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。 胆红素的生成与转运
✧ 胆红素来源：体内的铁卟啉化合物——血红蛋白、肌红蛋白、细胞素、过氧化氢酶及过氧化物酶。70％以上自衰老红细胞中血红蛋白的分解。
✧ 生成部位：肝、脾、骨髓单核－巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中
✧ 生成过程: 血红素→胆绿素→胆红素
✧ 胆红素的性质: 是人胆汁的主要颜，亲脂疏水，对大脑具有毒性作用
✧ 胆红素的转运:
✓ 运输形式——胆红素－清蛋白复合体
✓ 意义——增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用
✓ 竞争结合剂——如磺胺药，镇痛药、抗炎药某些利尿剂以及一些食品添加剂（加重黄疸）
✧ 反应副产物：血红素加氧酶催化的反应是体内生成内源性CO的主要反应。CO可
✓ 从呼吸道排出，作为体内血红蛋白分解的指示剂
✓ 作为细胞间和细胞内的信号分子，使cGMP含量增加，改善微循环。
✓ 作的主要素为下丘脑神经递质，发挥神经内分泌调质作用
胆红素在肝中的转变
✧ 摄取：胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞
✧ 转运：在胞浆与配体蛋白1:1结合，被转运到滑面内质网
✧ 转变部位：滑面内网质
✓ 生化反应类型：结合反应（主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）
✓ 催化反应的酶：葡萄糖醛酸基转移酶
✓ 反应产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素
✧ 排泄：结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中（主动转运），再随胆汁排入肠道
胆红素在肠道中的变化和胆素的肠肝循环
✧ 结合胆红素肠道还原 → 胆素原（d-尿胆素原、中胆素原和粪胆素原）
✧ 胆素原肠道下段氧化 → 胆素 （d-尿胆素 、i-尿胆素和粪胆素 ）
✧ 胆素原肠肝循环的概念：肠道中约有10％～20％的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经
门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。
✓ 大部分（80％～90％）未被重吸收的胆素原在肠道氧化成胆素，随粪便排出，是粪便的主要素。少量重吸收的胆素原经血液循环入肾并随尿排出，被氧化成胆素，是尿的主要素。
表17-3 游离胆红素与结合胆红素的区别
| 游离胆红素 | 结合胆红素 |
别 名 | 间接胆红素 | 直接胆红素 |
血胆红素 | 肝胆红素 |
与葡萄糖醛酸结合 | 未结合 | 结合 |
与重氮试剂反应 | 慢或间接反应 | 快或直接反应 |
水中溶解度 | 小 | 大 |
经肾随尿排出 | 不能 | 能 |
通盘细胞膜对脑的毒性作用 | 大 | 无 |
| | |
a) 黄疸的分类及特征：
胆红素是金黄素，血清中含量过高，即大于0.01g/L，则可扩散入组织，引起组织黄染，称为黄疸。血清胆红素高于正常，但不超过0.02g/L 时，肉眼看不到巩膜与皮肤黄染时称为隐性黄疸。黄疸的程度取决于血清胆红素的浓度，根据血清胆红素的来源，可将黄疸分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸和阻塞性黄疸。
✧ 溶血性黄疸:由于红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致.
✧ 肝细胞性黄疸:由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。
✧ 阻塞性黄疸:各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血, 造成血清胆红素升高所致。
各种黄疸时血胆素的改变
指标 | 正常 | 溶血性黄疸 | 肝细胞性黄疸 | 阻塞性黄疸 |
血清胆红素 | | | | |
总胆红素浓度 | ＜1mg/dl | ＞1mg/dl | ＞1mg/dl | ＞1mg/dl |
结合胆红素 | 极少 | | ↑ | ↑↑ |
未结合胆红素 | 0～0.7mg/dl | ↑↑ | ↑ | |
德沃金 | | | | |
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议