代谢稳定性作为化合物重要的ADME性质，其影响着化合物在机体内的清除率、半衰期和口服生物利用度。由此，代谢稳定性研究常作为早 期化合物筛选的重要环节，其对于优势化合物的筛选、指导结构修饰、预测体内清除率、构建IVIVC和预估剂量等具有重要意义。目前常用
越野于代谢稳定性研究的高通量方法主要包括肝微粒体、肝细胞和肝S9，其中肝微粒体代谢稳定性（LMS）和肝细胞代谢稳定性（HMS）最为常见。而化合物在LMS和HMS中结果存在差异的现象时有发生，那么针 对这种情况，我们难免会产生一些疑问，导致差异存在的内在因素是
什么？到差异的原因是否可以对化合物结构改造有利？选择哪个数
imac据作为评价化合物的标准值？该采用哪个数据去预测人体清除率？下
国民经济核算论文
文将带着这些疑问进行阐述。
1 肝微粒体与肝细胞的差别
要想弄清楚化合物LMS和HMS的差异，首先我们必须要了解肝微粒体和肝细胞本身。肝脏组织匀浆后高速离心上清液即为S9，再经超高速离心后底部沉淀重悬即为微粒体，肝微粒体酶主要源于肝细胞内质网，包含CYP、水解酶和UGT。由肝微粒体的制备过程可知肝微粒体失去了细胞完整结构，药物可直接暴露于代谢酶中。另外肝细胞胞质中还存在部分肝微粒体缺失的代谢酶，如醛氧化酶（AO）、黄嘌呤氧化酶（XO）、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）等，下表附有各类药物代谢酶在肝细胞中的定位。此外，由于肝细胞完整的细胞结构，其细胞膜表面表达有各类药物相关转运体蛋白，如OATP1B1、OATP1B3、 OATP2B1、BCRP、BSEP等摄入或外排转运体，下图附有肝细胞中转运体表达情况。
骆家辉 李蒙
(摘至《Donglu Zhang,Sekhar Surapaneni - ADME-Enabling Technologies in
Drug Design and Development》一书)
（参考Membrane transporters in drug development一文）
性人君子
2 LMS和HMS结果存在差异的原因
此处将LMS和HMS的差异的原因分为机制性的原因和经验性的原因。
2.1 机制性原因
当化合物的膜渗透能力较差或为外排转运体底物时，化合物由于在肝细胞体系中无法完全暴露于代谢酶中，会导致化合物在肝细胞中代谢速率较慢；
化合物主要经AO、UGT、MAO-A等non-CYP代谢酶代谢时，由于肝细胞中此类酶的含量高于肝微粒体，会导致化合物在肝细胞中代谢速率较快；
当化合物为肝脏主动摄取转运体时，并不会导致肝细胞代谢速率快于肝微粒体。各类示例见下图
（参考Mechanistic insights from comparing intrinsic clearance values between human liver microsomes and hepatocytes to guide drug design一文）
2.2 经验性原因
李记泽另外有一些经验性的统计研究发现，LMS与化合物的理化性质、渗透性和酶表型有一定的关系，其中发现主要经CYP3A和UGT代谢的化合物其固有清除率LMS高于HMS。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议