医疗机构内同一检验项目在不同检测系统上可比性的验证
卫生部临床检验中心王治国王薇何法霖钟堃
患者可以在一家医疗机构内的多个场所进行实验室检测。持续的医疗服务要求周期性地验证不同测量系统产生的实验结果的可比性。本文主要介绍如何验证不同测量系统检测的分析物定量实验结果的可比性。本文陈述不具有可比性的原因，可比性失败风险评估、比对检测的频次、比对的浓度水平、可比性检测材料的互通性、可比性检验方案以及可比性检验解释的接受准则。在本文中描述的可比性方案是直观的、简单的方法，对统计学有效性、临床相关方法学需要与实验室资源的实际局限性之间进行平衡。本方案也可用于确认试剂批号的改变。 本文中提供简单方法可用于最多十台仪器患者实验室结果之间的可比性，以及假定当测量系统最初引入到实验室已采取定量测定系统可比性更综合的确认。在测量程序结果之间更为综合的比对可执行如CLSI文件EP9描述的方法。可比性检验只是保证实验室性能计划的一个方面，其目的并不代替其他的质量监测。
描述的方法也可用于验证机构内如试剂或校准物批号的改变、仪器部件的更换或维护程序、质量控制(QC)或室间质量评价（EQA）或能力验证活动中出现警示或其他特别原因事件情况下患者结果的可比性。
患者在同一医疗机构内的不同的场所或环境下进行实验室检测，其检测的结果需要汇总，并由在医疗点的临床医生进行审核。此外，规模大的实验室可能在一个工作场所中有多台仪器（如备份仪器、床旁检测仪器）在医疗过程中对于单个患者可能提供实验结果。在长期的时间内校准物和试剂批号的改变、执行校准和维护程序，以及其他发生的事件可能影响到患者试验结果。如果测量系统提供这样的结果是在统计控制状态（即，产生稳定的和一致的结果），可使得患者试验结果的诊断价值最大化。维持可比性涉及到仪器标准化和校准，通过数学转换使得不同测量系统结果强制一致，或在患者报告中采用清楚地表示不同的参考区间和/或或诊断切值。不管采用的方法取得不同测量系统之间可比较的结果，或容许已知的差异，周期性的验证检测系统的可比性对于提供最佳的患者保健是必须的。
在测量程序之间没有协商一致的程序证实患者样本实验室结果之间的可比性。目前的调查已证实在可比性的验证中，其检测频次、检测样本的数量和类型（如、随机、高和低浓度、或覆盖整个分析测量范围的浓度），可比性检验结果的评价和可接受标准，以及对方法之间已知偏倚处理的方法等有多种方法。本文的目的是介绍测量程序之间患者结果可比性验证方面的问题，以及提供实用的、统计学上有效方法，不同大小和资源的实验室可用来满足这一质量要求。 克隆人一、设计可比性监测方案的实际考虑
当设计一项可比性方案时应考虑一些因素。实验室主任必须确定在同一医疗机构系统内一台以上仪器
测量每一分析物适当的监测方案。可应用的法规和/或认可要求（如：比对检验的频次）应融合在任何设计方案中。即使没有法规或认可要求，可比性验证应认为是良好的实验室实践。
基于单片机的信号发生器（一）不具有可比性结果的原因
在设计测量系统可比性常规评价的计划中，应考虑患者样本结果不具有可比性的潜在原因。一台以上仪器或方法结果之间的差异的原因包括：
（1）不同的分析方法学；
（2）测量程序之间在校准上的差异；
（3）测量程序之间不精密度上的差异；
（4）不同批号校准物之间存在赋值误差和互通性变异；
（5）不同实验室场所同时使用时间依赖性降解不同时间和阶段的校准物批号；（6）来自不同体外诊断厂家不同测量程序校准物的互通性的差异；
（7）校准后机上试剂的降解；
（8）仪器漂移/故障；
（9）当同一方法用于一台以上的仪器时，使用不同试剂批号，或不同包装、运输或储存条件；上海冷气机厂
（10）仪器分析参数的差异，如不同仪器之间使用相同试剂而稀释比例和温浴时间；
（11）分析前因素对样本的影响，包括不同类型测量系统之间样本处理上的差异。
由于校准、试剂批号及仪器参数的差异更易于由实验室管理取得患者样本结果的可比性，而分析方法学上基本差别导致的结果之间的差异则更难以管理。例如，抗体可能对多肽激素产生不同的抗原决定部位，在这种情况下实际上依赖于测量的物质是不同的。当在医疗机构内存在使用分析方法学上基本差异时，不可能通过校准过程或使用数学校正因子调整报告结果来强制患者结果达到一致。一般地，这样的差异更经常性地通过规定和报告不同的参考区间来解决。
（二）比对范围
理想情况下，在医疗机构内每一测量系统测量同一分析物应包括可比性检验。对于稳定的分析物，可以利用采集的稳定的患者标本进行可比性检验（如，用氟离子的全血可以稳定葡萄糖，通过冷冻血浆等份样本可稳定铵）。在例外的情况，非患者标本的材料可以用于可比性检验。
（三）不具有可比性结果的风险评估
对于可比性检验，风险等于测量系统不具有可比性的程度导致危害潜在的产品及特定分析物不具有可比性结果发生的潜在频率。
1．不具有可比性的临床影响
实验室主任必须评价测量系统的不具有可比性对患者医疗的影响。当需要时，应正式申请试验。当由于临床医生对不具有可比结果陷入混乱状态而耽搁诊断和/或，这就可产生对患者的损害，可能产生额外的追加试验（如：急诊室和门诊部结果的不具有可比性）。此外，医生指导患者医疗，在仪器上测量监测各种生物标志物或药物水平，给出不一样的结果可能对结果或给药产生困惑（如，肿瘤标志物）。处于不具有可比性风险的分析物，对患者结果产生重大的风险可能需要保证更经常性的和/或更严格的评价。
2．不具有可比性的概率
实验室主任必须评价对于给定的比较测量系统固有的局限证实不具有可比性的机会。例如，校准不稳定性的证据或维持可比性之前的问题，可表明需要更经常性的比对，和/或更经常性的校准。
（四）可比性评价方案的频次及复杂性
在设计分析物可比性的方案上，实验室主任必须考虑检测的非可比性的患者的风险，以及实际的考虑。
根据比对分析所消耗的试剂，所花时间，贮存、运输
及测量样本，以及评价结果可比性所花时间，可比性方法显著地不同。开始时根据风险评估及成本效率高频次的比对的监测可比性将是有用的，基于比对数据进行改进。基于性能的改进及风险评估的修改可以降低监测的频次（如果适用）。
1．统计考虑
从统计学观点，必须平衡假检出检测方法之间的差异的耐受（第一类误差）与检出真实差异是临床意义失败的耐受（第二类误差）。实际考虑将经常性地限制比对样本量，增加第二类误差的概率。此外，稳定的检测经常性的比对增加第一类误差的概率。长江学者新规定
2．操作与成本考虑
当决定验证可比性的频次及试验的重复次数时，实验室主任必须规定实际考虑的数量。操作的因素可能影响包括人员可获得性检测的频次（人员需要花大量的时间获得、贮存和运输标本）；适当检测样本的可获得性及稳定性；贮存患者标本的能力，检测场所的地理位置；试剂成本及可比性检验与其他质量保证检测，如分析测量范围验证结合的机会。最后，当设计评估方案及维持检测之间的可比性时，实验室主任必须平衡非可比性结果患者的风险及材料的成本与实验室的劳动强度。如果通过过程
改进完成可比性的监测，最初执行可比性监测的成本与随后过程改进的成本应由于改进性能和较少监测的成本降低而降低。
（五）可比性检验的一般方法
仪器间可比性检验可划分为：（1）经常性的（如，每日、每周）监测；（2）因为测量系统是稳定的，非可比性结果临床解释的误差风险很低时，经常性的监测认为不需要，则执行周期性的监测（如，每季度、每半年一次）；（3）当期望结果的统计置信具有很高的程度时，对监测程序或其他控制事件警告响应执行特殊原因的检测。可以建立经常性的监测具有更高或低的功效检出差异，依赖于检测的要求，但一般地涉及比对较少的样本或对单个标本检测较少的重复次数。这一方法由于检测患者样本个数，及每一比对事件所花费的时间和试剂相对地成本较低。另外地，通过自动化的、患者结果的统计监测能完成经常性的监测（如：加权移动均值法）。经常性监测提供评价长期结果可比性的趋势，以及允许测量程序的更好的理解与改进的机会。由于低的比对频率，应设计周期性的监测具有高的功效检出差异（即，大量的患者样本或单个样本重复分析）。因此，根据每一比对事件的时间和试剂，周期性的监测一般更昂贵。特殊原因检测通常要求更多的患者样本或单个样本的重复检测提供增加的统计功效检出检测方法之间临床上显著差异。特殊原因检测应用于解决问题及追踪解决监测程序识别出的可比性问题。然而，重要的是，特殊原因评价的样本量一般期望少于最初方法确认所要求的样本量。
当被比对所有测量系统根据厂家的推荐正常工作及判断是在控制，只执行可比性检验。然而，可比性检验是质量保证过程的一部分，并可提供为了可能的纠正措施需要对测量程序审核的指示。
（六）特殊原因可比性检测的启动
1．经常性的或周期性监测失败
当经常性的或周期性的比对检测未能通过可接受标准时，需要用特殊原因检验追踪来确认非可比性及记录解决分析问题后的符合是适当的。
2．能力验证（PT）/室间质量评价（EQA）失败
方法或仪器之间可比性检验对于调查和解决PT/EQA失败是有用的。纠正PT/EQA失败的分析误差后，在仪器之间重复检测对于证实可比性是必须的。
3．统计检测参数的偏移
血液学仪器一般具有内装的软件调整可提供各种参数患者结果的加权移动均值。某些化学仪器和实验室信息系统（LIS）提供类似能力使用各种统计方法。如果已排除监测患者体的组成的改变，一旦已解决任何分析问题，则移动均值的偏移，或其他统计趋势检验可以指出需要进行可比性检验。
4．质量控制结果的失败
质量控制样本分析产生的结果可用来监测和验证测量系统是在预期的稳定测量过程中执行。设计质量控制结果可接受标准检出不可接受的不精密度和偏倚，其超过预期稳定的测量系统的性能。不可接受的质量控制结果或结果的趋势可能指出用患者样本可比性检验进行跟踪。重要的是注意生产的质量控制材料是模拟患者样本的特性，但要求处理过程产生的质量控制材料可能造成与新鲜临床样本之间的非互通性。因此，在大多数情况下，质量控制样本的结果在不同仪器和方法之间不能可靠地进行比较，因此不能替代患者结果可比性。然而，当用相同的质量控制材料监测相同的分析仪时，产生的质量控制结果开始互相偏离，其提示需要进行可比性检验。
5．试剂或校准物批号改变
试剂和校准物批号的改变对于可比性检验是常见出现的特殊原因。良好实验室实践包括当新批号的试剂或新批号的校准物应用时验证患者结果与以前批号结果的可比性。在某些国家，法规或认可要求强调对试剂或校准物批号的改变要进行性能验证。
（1）试剂批号改变当引入新试剂批号考虑的原理是选择材料用来验证患者结果与以前批号结果的可比性。质量控制物已用于这一目的，但具有固有的互通性的局限性，可能会基于试剂批号改变的结果产生混淆的结论。质量控制物在两试剂批号之间具有不同的互通性特征（造成不同的互通性偏倚）会
造成与新鲜患者样本明显不一致的结果，或当对新鲜患者样本存在真实的差异时会造成明显的一致或“假阴性结果”。
（2）校准物批号改变如果在试剂批号改变的同时改变校准物批号，则上述对试剂的警告是适当的。
如果校准物批号改变，相同的试剂批号仍使用，则可简化可比性检验使用的材料，因为可使用质量控制物而不需要额外的要求。互通性是非新鲜样本材料的特性，存在于特定材料和试剂结合中。当没有改变试剂批号时，给定材料的互通特性不会变化，且质量控制材料在新批号和以前批号校准物之间结果上的差异期望反映新鲜患者样本的关系。
6．专门的可比性检验
在下列情况下指出需要进行专门的可比性验证：一台或多台仪器存在的问题跟踪解决、主要维护、部分更换、软件更新、或关于结果准确度的临床医生的询问。
二、可比性检验的样本
（一）互通性
ca121可比性检验材料的选择应考虑材料的互通性。互通性是对于想要测量类型的参考物质和代表的样本在
不同测量程序之间数学关系的等效性。新鲜获得的患者样本代表可比性检验的“理想”材料，因为它们是在常规条件下由测量系统分析
的样本。当使用任何类型的样本时，必须验证其与新鲜患者样本的互通性。用于常规质量控制，线性证实、室间质量评价、和仪器校准用的商品材料，在大多数情况下，改变了它们的基质，可能显著性影响其与新鲜临床样本的互通性。厂家的产品校准物典型地仅用于特定常规的测量程序，且与其他厂家的测量程序不具有互通性。
1．患者标本
根据分析物的稳定性要求，可比性检验理想的样本是以适当、有效的采集容器和处理（及保存、如果需要）方式采集的新鲜患者样本。应排除与比较检测干扰的已知物质的样本，因为在本章中比对检验的目的是验证典型样本结果的可比性，而不是验证方法的特异性。因为常规测量程序对分析物没有完全的特异性，当两个或多个程序测量时，新鲜患者样本的结果将有一个分布。结果的分布的贡献来自再现性和重复性测量的不精密度，以及来自特定样本非特异性的效果。统计标准确定是否两个或多个常规测量程序具有等效的结果应考虑两者的变异性来源。然而，如前所述，如果两个不同的方法对分析物具有不同的特异性，对患者样本它将不可能取得具有可比性的结果。
第二种一般可接受的可比性检验的材料是患者样本的混合物。当比较的测量系统个数要求比在单个静
脉采血时获得更多的样本时，应使用混合样本。混合样本的局限性在于不能足够地代表单个样本，因为可掩盖单个患者样本之间的差异。供血者样本之间的交互作用可能造成某些血清蛋白和蛋白结合分子的沉淀，作为分析物或测量程序潜在干扰物是重要的。混合也可以稀释未规定干扰物质到对方法不再干扰的水平。因此，混合新鲜样本对于主要用于可比性检验目的评价测量系统之间的校准差异（偏倚）是具有优点。
采集和处理样本制备混合物要求仔细地考虑在混合之前及在混合过程的分析物保存的稳定性。CLSI文件C37包括处理全血和血清制备大量混合的参考物质的信息，但原则上可应用于小量的混合物的制备可用于医疗机构内可比性评估。
对实验室通常难以到可比性检验需要的分析物浓度的患者样本。可能需要将纯化的或部分纯化的分析物加入到新鲜临床样本或新鲜样本混合物中获得高浓度水平的分析物。添加剂或添加剂不纯，可能有非预期的基质干扰，将影响到产生样本的“自然的”特征。对于某些分析物，在健康个体正常情况下是不能检出的，可以将非常高含量的分析物加入少量的样本（如人绒毛膜促性腺激素）到混合物中，在某些情况下，在测量程序中也测量分析物的代谢物，在这种情况下，只加入未代谢的分析物到混合物中对于可比性检验可能是不适当的。例如，环孢霉素的气相谱-质谱方法与免疫测量方法的比较，证实纯药物调配的样本比含有药物及药物代谢物的结合新鲜患者样本之间有较好的可比性。
2．具有互通性的参考物和控制物第五届cctv舞蹈大赛获奖名单
参考物质，控制物及PT/EQA物已证明对于被比较的方法与患者标本的互通性，其适合于可比性检验。
3．质量控制物
在某些情况下，质量控制结果可用于验证不同仪器和方法之间结果的可比性。当相同的仪器使用同一批号的试剂，在每台仪器质量控制物结果之间的关系将非常类似于患者样本的关系有很好的概率。当使用相同的仪器和试剂时，这种情况出现因为任何基质偏倚与非互通性质量控制样本有关预期是相同的。然而，当在仪器平台上（即使来自同一厂家）有差异时，使用不同批号试剂（即使在同一仪器型号），或使用不同的测量系统，从质量控制物分析产生的结果与新鲜临
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