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名解：
毒物：在一定条件下，能对活的有机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物称毒物。 毒素：毒素是一类特殊的毒物，是由活的机体产生的，根据其来源可分为植物毒素、动物毒素、霉菌毒素和细菌毒素等。
毒性：指外源化学物对机体的易感部位引起有害生物学作用的能力。一种化学物对机体损害作用愈大，毒性愈大。
选择毒性：如果一种外源化学物只对某种生物产生损害作用，而对其他种生物不具有损害作用，或者只对机体内某一组织器官产生毒性作用，而对其他组织器官不具毒性作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性。
毒理学：是研究人类生产实践和生活中遇到的各种化学性、物理性、生物性的有害因素对生物体特别是人体产生危害和毒作用的机制的科学，它是由古代毒理学渗透了其他学科的综合性科学。
致死剂量（LD）：指某种外源化学物引起机体死亡的剂量。
LD50：指给受试动物一次或者24h内多次染毒后引起半数动物出现死亡的剂量，也称致死中量。
阈剂量：指一定时间内，一种外源化学物按一定的方式与机体接触，使机体产生不良效应的最低剂量。 效应：指在毒理学研究中，外源化学物与动物机体接触后引起的有害生物学改变，又称毒效应。
反应：指外源化学物引起出现质效应的个体数量在体中所含的比率，一般以百分比或比值来表示。
剂量：是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素，化学毒物进入机体达到一定的剂量，才能引起毒作用效应。
剂量-效应关系：是指外源化学物的剂量与在个体或体中引起某种量效应（计量指标）强度改变间的关系。
剂量-反应关系：是指外源化学物的剂量与在某一体中出现某种质效应（全或无类型的计数指标）的个体在这一体中所占的比例关系。肝脏首过效应：从胃肠道进入的化学毒物在进入体循环前需通过肝脏代谢（若肝脏是非靶器官），从而减少经体循环到达靶器官组织的化学毒物数量或减轻毒性效应。
肠肝循环：经结合反应生成的代谢物从胆管分泌进入肠道后，水溶性的代谢物可能转变成极性较小的化合物，并通过肠管重新被吸收返回肝
脏。
生物转化：又称代谢转化，是指化学物通过不同途径进入机体后，经多种酶催化而产生的一系列化学变化，并形成一些分解产物或衍生物。生物活化（增毒）：有些化学毒物所形成的代谢物（或中间物）可使毒性增强，甚至产生“三致”（致癌、致突变、致畸）作用，称为致死性合成或生物活化。
生物失活（解毒）：大多数化学毒物经过生物转化后毒性减弱或消失，称为解毒或生物失活。
化学物的联合作用：2种或2种以上的化学毒物对机体的交互作用在毒理学上称为联合作用。
急性毒性：指人或动物一次或于24h之内多次接触外源化学物后，在短期内所发生的毒性效应，包括致死效应。
蓄积作用：当外源化学物反复多次与机体接触，化学物吸收进入体内的速度或数量超过代谢转化和排泄的速度或数量时，化学物或其代谢物网络品牌传播
在体内的浓度或量逐渐增加并驻留，这一现象被称为外源化学物的蓄积作用。
亚慢性毒性：是指人或实验动物连续较长时间接触较大剂量的化学物所出现的中毒效应。较长时间通常指单次染毒与10%动物寿命之间的范围。
染毒途径：经口染毒、经呼吸道吸入、经皮肤染毒。
亚急性毒性：是指30d喂养实验以及染毒2周至1个月的实验所观察到的毒性反应。
慢性毒性：指人或实验动物长期（甚至终生）反复接触低剂量的化学物所产生的毒性效应。
致畸作用：是指化学物作用于发育期的胚胎，引起胎儿出生时具有永久的形态结构异常，是一种特殊的胚胎毒性。
最高残留限量（MRLs）：是指对食品动物用药后产生的允许存在于食品表面或内部的残留药物或其他化学物的最高含量或最高浓度。
核糖核酸酶休药期：指食品动物从停止给药到许可许可屠杀或它们的产品（即动物性食品，包括可食组织、蛋、奶等）许可上市的间隔时间。
：指、、、、、等以及国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品（、、
盐酸二氢等）
新型：主要指工人或化学合成的致幻剂、兴奋剂类，如（中枢兴奋作用）、（兴奋和致幻作用）。
化学致癌的多阶段学说：
引发阶段：具有遗传毒性的化学致癌物或其代谢物作用于DNA，导致体细胞突变成引发细胞的过程。 促癌阶段：是引发细胞增值称为癌前病变或良性肿瘤的过程。
催癌阶段：由引发细胞（癌前病变、良性肿瘤）转变成恶性肿瘤的过程。
化学毒物致突变的类型：
1.基因突变：基因的核苷酸顺序或数目发生改变。
①碱基置换：指DNA序列上的某一碱基对被其他碱基所取代。又可分为转换和颠换。
②移码突变：发生一对或几对（三对及其倍数除外）的碱基增多或减少，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并翻译成不正常的氨基酸。
③整码突变：指在DNA 链中增加或减少的碱基对为1个或几个密码子，又称密码子的插入或缺失。
④片段改变：指基因中的某些小片段核苷酸序列发生改变。这种改变有时可跨越两个或数个基因，涉及数以千计的核苷酸。
2.染体畸变：由于染体或染单体断裂，造成染体或染单体缺失，或引起各种重排，从而出现染体结构异常。
3.非整倍体和多倍体（基因组突变）：
①非整倍体：指细胞丢失或增加一条或几条染体，缺失一条称单体，增加一条为三体。
②整倍体：指染体数目的异常是以染体组为单位的增减，如三倍体，四倍体。
化学物的联合作用类型：
1.相加作用：多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的总和。
2.独立作用：有用不同性质的毒物有不同的作用部位，不同的靶子，而这些部位与靶子之间在功能关系上不密切，因而出现各自不同的毒效应。
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3.协同作用：多种化学物同时存在时的毒效应超过各单个化学物分别作用时毒效应的总和。
4.加强作用：一种化学物对某种器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强。
5.拮抗作用：多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物，分别作用时毒效应的总和。
常见的剂量-反应曲线和剂量-效应曲线有三种形式：
1.S形曲线：大部分外源化学物的剂量-反应关系曲线为S曲线，此种曲线的特点是在低剂量范围内，随剂量的增加，反应或效应强度增高较为缓慢，然后剂量较高时，反应或效应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应或效应强度增高又趋向缓慢。
2.抛物线：营养品和一些生命所需的微量元素和维生素的剂量与效应或反应是非线性关系，即随着剂量的增加，最初的效应和反应的强度会逐渐降低，然后剂量的增加在一定范围内对机体是有益的。最后剂量再进一步增加，就会引起动物中毒，甚至死亡。
3.直线：外源化学物的剂量改变与效应强度或反应率的改变呈正比，即随剂量的增加，效应或反应的改变也随着增强。
影响化学毒物生物转化的因素：
各种影响因素对生物转化过程的影响主要是由于在各种因素的作用下，催化生物转化过程的各种代谢酶活性发生了变化，从而改变了外源化学毒物对动物机体的生物学作用。
1.环境因素：环境中存在多种因素如光、季节、温度等，可对机体内酶或辅酶的合成及催化化学毒物的生物转化过程产生影响。
2.化学因素：同时接触动物的多种化学毒物会对生物转化过程中有催化酶类活性产生影响，表现为酶活性的诱导或抑制作用以及由此引起的催化反应速度的改变。
3.生理因素：动物生长的不同阶段，某些脏器、组织的发育和酶系统等功能也不相同，有些外来化学毒物的生物转化也存在这性别差异。
4.遗传因素：种属、品系和个体差异对化学毒物生物转化过程的影响，主要表现在有关催化酶类活性的变化、化学毒物在机体内代谢速度和途径的变化以及机体对化学毒物的反应和化学毒物对机体的毒性作用等几方面。
毒性作用机制：
一、直接损伤作用
如强酸或强碱可直接造成细胞和皮肤粘膜的结构破坏，产生损伤作用。
二、受体配体的相互作用与立体选择性作用
受体是组织的大分子成分，它与配体相互作用，产生特征性生物学效应。受体-配体的相互作用通常有立体特异性，化学结构的微小变化就可急剧减少甚至消除毒物的生物效应。最突出的例子是失能性毒剂，如毕兹就是阻断了乙酰胆碱与胆碱能受体的结合而产生失能作用。
三、干扰易兴奋细胞膜的功能
易兴奋细胞膜的维持和稳定是正常生理功能的基本条件。毒物可以多种方式干扰易兴奋细胞膜的功能，例如，有些海产品毒素和蛤蚌毒素均可通过阻断易兴奋细胞膜上钠通道而产生麻痹效应。
四、干扰细胞能量的产生
许多毒物所产生的有害作用，是通过干扰碳水化合物的氧化作用以影响三磷酸腺苷（ATP）的合成。例如，铁在血红蛋白中的化学性氧化作用，由于亚硝酸盐形成了高铁血红蛋白而不能有效地与氧结合。
五、与生物大分子结合
毒物与生物大分子相互作用主要方式有两种，一种是可逆的，一种是不可逆的。如底物与酶的作用是可逆的，共价结合形成的加成物是不可逆的
(一) 与蛋白质结合
蛋白质分子中有许多功能基因可与毒物或其活性代谢物共价结合，这些活性基团常常是酶的催化部位或对维持蛋白质构型起重要作用，因而与这些功能基团共价结合最终会抑制这些蛋白质的功能，出现组织细胞毒性与坏死，诱发各种免疫反应和肿瘤的形成，还可出现血红蛋白的自杀毁灭和酶的抑制。如光气中毒。
(二) 与核酸结合
绝大多数是由毒物的活性代谢产物与核酸碱基进行共价结合，使碱基受损，基因突变、畸变和癌变等。例如，糜烂性毒剂硫芥等可与DNA结合发生烃化作用而引起中毒。
(三) 与脂质结合
开滦集团矿井事故脂质最易产生共价结合的部分是：磷脂酰丝氨酸、胆碱与乙醇胺。如，氟烷与乙烯叉二氯的活性代谢物可与细胞膜乙醇胺共价结合，从而影响膜功能。
六、膜自由基损伤
当自由基的产生超过防御体系的清除能力，或机体的防御体系受损而不能发挥正常功能时，过多的自
知网由基可以产生以下损害：①膜脂质过氧化损害。膜脂质过氧化后，其不饱和性改变，因而膜流动性随之改变，脆性增加。脂质自由基还可与其他脂质和大分子如蛋白质相互作用引起交联，导致膜蛋白处于永久性的缔合状态，因而阻挡了蛋白受体恢复到原来的分布状态，从而严重地损害了生物膜的功能，生物膜功能抑制和结构的破坏与许多因素的中毒机制有关。如阿霉素在肿瘤的同时对心脏的毒性作用就是由于自由基损伤引起的。②蛋白质的氧化损害。蛋白质是自由基攻击的重要靶分子。。③DNA的氧化损害。活性氧可对DNA产生碱基修饰和链断裂两大类损害。如活性氧可与核酸反应，形成许多不同类型的碱基修饰物，8-羟基鸟嘌呤最为常见，形成数量最多，故通常以它作为DNA氧化损害的重要指标。七、细胞内钙稳态失调
在细胞功能的调节中，Ca2+可作为第二信使起着信号传导的关键作用，同时Ca2+ 也是多种参与蛋白质、磷脂和核酸分解的酶的激活分子之一。正常情况下，细胞内钙稳态是由质膜Ca2+转位酶和细胞内钙池系统共同操纵控制的。细胞损害时，这一操纵过程紊乱可导致Ca2+内流增加，Ca2+从细胞内储存部位释放与/或通过质膜逐出抑制，从而导致细胞内Ca2+浓度不可控制的持续增加，细胞内Ca2+ 浓度持续高于生理水平以上必然导致维持细胞结构和功能的重要大分子难以控制的破坏。而且这种持续增加将会完全破坏正常生命活动所必需的由激素和生长因子刺激而产生的短暂的Ca2+浓度瞬变，危及线粒体功能和细胞骨架结构，最终激活不可逆的细胞内成分的分解代谢过程。八、选择性细胞死亡
在一个器官或组织中，选择性细胞死亡也是一种毒性作用。与其它一些疾病过程非常相似，这种毒性
作用是相当特异的。例如，高剂量锰可引起脑部基底神经节多巴胺能细胞损伤，产生的神经症状几乎与帕金森氏病难以区分。
九、体细胞非致死性遗传改变
毒物和DNA的共价结合能直接导致细胞死亡，也可以通过引发一系列变化而致癌。能使体细胞突变而致癌的化合物称之为遗传毒性致癌物。如果突变发生在体细胞，那么遗传损伤不会传给后代，但能作为癌前细胞最终发展成为恶性肿瘤。
十、诱发凋亡
凋亡（Apoptosis）是在细胞内外因素作用下激活细胞固有的DNA编码的自杀程序来完成的，又称为程序性死亡（programmed cell death, PCD）。
毒物的生物转运方式：
主动转运：指外源化学物在载体的参与下，逆浓度通过生物膜的转运过程，例如：钙离子、钾离子、氯离子等，Na-K泵、Ca泵等。
特点：①转运系统对于外源化学物的结构具有特异选择性。②载体具有一定的容量，在底物达到一定
浓度后，转运系统可被饱和。③使用同一转运系统转运的外源化学物之间可发生竞争性抑制。④需要消耗能量，代谢抑制剂可以阻断转运过程。
被动运输：简单扩散：①高浓度向低浓度②不消耗细胞的代谢能③扩散通过脂质双分子层简报按语
例如甘油、二氧化碳。
易化扩散：①载体参与②顺浓度梯度，不耗能③具有选择特异性、饱和性、竞争性抑制
滤过：外源化学物通过生物膜上的亲水性孔道的过程，分子量及直径大小决定其是否能滤过进入生物膜。例如亲水性物质
膜动转运：大分子及颗粒物质不能直接通过细胞膜，而是通过一系列膜囊泡形成和融合来完成转运过程。例如蛋白质、核酸、多糖。
毒物的吸收途径：经胃肠道吸收、经皮肤吸收、经呼吸道吸收、经其他吸收途径（注射）。
毒物的排泄途径：肾脏排泄（最主要）、粪便排泄、肺排泄、其他（乳汁）。
生物转化的类型：
Ⅰ相反应：经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或是产生极性基团，如-OH,-NH2,-SH,-COOH等。水溶性增高并称为适合于Ⅱ相反应的底物。
①氧化作用：细胞素P-450酶系、微粒体含黄素单加氧酶、醇醛酮氧化-还原系统和胺氧化。
②还原作用：硝基和偶氮还原、羰基还原、无机化合物还原、含硫基团还原、醌还原、脱卤还原
③水解作用：酯酶、酰胺酶、环氧化物水化酶。
Ⅱ相反应：具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子（结合基团）进行化学结合的反应。
①葡萄糖醛酸结合反应
②硫酸结合反应
③谷胱甘肽结合
毒理学研究的三个主要研究领域：描述毒理学、机理学、管理毒理学。
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