国际肿瘤学杂志 2020 年10 月第 47 卷第10 期J Int Oncol，October 2020, Vol. 47，No. 10•619 • •综述•非精神活性二鼢抗肿瘤研究新进展
王爽汤云云岳琦
哈尔滨医科大学附属第四医院妇产科150001
通信作者：岳時，Email:yqyd5678@ 163. com
【摘要】二酚是汉麻中最丰富的植物素之一，不具有精神活性，其在体内具有多样化的
药理作用。近年来研究发现二酚具有良好的抗肿瘤活性，作用受体分布及激活机制的多样性使其
可通过影响肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制细胞侵袭和转移、抗血管生成和调节免疫反应等多个途 径抑制肿瘤的发生发展。进一步了解二酚在肿瘤中的作用机制有望为开发新型抗肿瘤药物提供新
的思路。
【关键词】肿瘤；二酚；抗肿瘤药
D0I：10. 3760/c m a.j. c n371439-20200615-00089
New progress in antitumor research of non-psychoactive cannabidiol
Wang Shuang, Tang Yunyun, Yue Qi
Department of Gynaecology and Obstetrics, Fourth Affiliated Hospital o f Harbin Medical University，Harbin
15000J，China
Corresponding author：Yue Qi^ Email-. ****************
【Abstract 】Cannabidiol is o n e of the most abundant phytocannabinoids in h e m p，w h i c h has no
psychoactive properties a n d a variety of pharmacological actions in vivo.Several recent studies indicate that
cannabidiol possesses antitumor activity，the diversity of its acting receptor distribution a n d activation
m e c h a n i s m m a k e s i t possible to inhibit tumorigenesis in multiple w a y s via affecting tum o r cell proliferation,
inducing apoptosis, inhibiting cell invasion a n d metastasis, anti-angiogenesis a n d regulating i m m u n e response.
Further understanding of the m e c h a n i s m of cannabidiol in tumors m a y provide n e w ideas for the development of
n e w antitumor agents.
【Key words】N e o p l a s m s；Cannabidiol ；Antineoplastic agents
D O I：10. 3760/c m a.j. c n371439-20200615-00089
二酚主要来源于汉麻，是植物素中最常 见的非精神药物成分之一，不会致幻成瘾，基本无不 良反应，耐受性好，具有良好的安全性。随着素 受体（cannabinoid receptor,C B H)的发现，二酣 及其在体内的作用机制得到广泛研究。目前，二 酚主要作为肿瘤的辅助用药，用于缓解疼痛、恶 心等症状。随着对二酚药理作用研究的深人，多 项研究表明其可通过多种途径发挥抗肿瘤活性。大 麻二酚作用受体分布及激活机制的多样性，使其具有 广泛的作用活性，并有机会
成为新型临床抗肿瘤 药物。现就非精神活性二酚抗肿瘤作用机制的 最新进展作一■综述。
1二酣及其作用受体
二酚是汉麻中最丰富的植物素之一，占汉麻提取物的40% ，不具有精神活性，但具有多样化的药理作用，可应用于临床。二酚具有多种 特性，如增强食欲、止吐、缓解疼痛和调节新陈代谢 等。此外，二酚在神经炎、心血管疾病（心肌病、心肌炎和心肌梗死）和癫痫等模型中具有保护组织 和抗炎作用[U。C B R是G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，G P R)，当C B R被激活时，可通过抑 制腺苷酸环化酶的活性降低细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，c A M P)的浓度，导致 丝裂原活化蛋白激酶的活性增加；C B R还可抑制磷 脂醜肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B，A K T)/哺乳动物 雷帕霉素祀蛋白（mammalian target of rapamycin，m T O R)通路⑴。目前发现的两个C B R亚型（CBRl 和C B R2)在大脑和外周组织中都有表达，此外, C B R2还表达于免疫系统，如扁桃体、脾脏和胸腺。
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C B R1的功能主要是抑制神经递质释放，C B R2则主 要参与调节炎症反应和细胞因子的释放。汉麻引起 的精神不良反应主要通过与在脑内广泛分布的C B R 结合而产生，而二酚对C B R亲和力较低，不会致 幻成瘾，说明其具有良好的安全性。虽然二酚对 C B K的正构体结合位点的亲和力较
低，但其可通过 充当负变构调节剂或通过增加内源性素的水平 来调节C B R受体的活性[3]。
二酚还可作用于其他药理靶点，如瞬时受体 电位通道、过氧化物酶体增殖剂激活受体7(Per〇xi-some proliferator-activated receptor7,P P A R7)以及孤儿受体141。在瞬时受体电位家族中，瞬时感受器电位香草酸受体（transient receptor potential vanilloid，T K P V)是一种非选择性阳离子通道，对钙离子具有高 渗透性，细胞内钙离子的增加可触发多种机制，如细 胞凋亡、细胞内活性氧增加、自噬、细胞周期停滞，或 通过上调组织金属蛋白酶抑制物1(tissue inhibitor o f' metalloproteinase 1,T1M P1)抑制月中瘤细胞的侵袭[5]。目前研究最广泛的T R P V1和T R P V2均可被二 酚激活[6]。P P A R7是一种重要的细胞分化转录因子，在肿瘤发生发展中起重要的调节作用。作为 P P A R中的素靶点，二酚可激活P P A R i并 显著诱导P P A R7的转录活性[7]。近年来，研究发现 一些孤儿受体是二酚潜在的作用靶点，如
G P R12、G P R55e其中,G P R55具有多种生物学功能:
①调控血管生成;②调控炎症过程，并参与细胞内信 号传递;③钙离子释放，从而调节下游细胞的运动性，以及转录因子活化T细胞核因子、核转录因子-K B (nuclear factor-K B，N F-K B)、c A M P应答兀件结合蛋白 质和转录激活因子2;8]。还有研究表明二酚在 G P R55处起诘抗作用[9]。
2二酣的抗肿瘤作用
目前，在肿瘤的中，二酚主要用作姑息 的一部分，以减轻疼痛、缓解恶心和刺激食欲。近年来，越来越多的研究表明，二酚在不同类型 肿瘤中都具有抗肿瘤活性，能够干扰肿瘤过程的不同 阶段，如肿瘤细胞的侵袭和转移，并发挥抗增殖、促凋 亡和阻断血管生成的作用，在激活各种基因、蛋白质、酶和信号通路的表达后，最终阻止不同类型肿瘤的发 生、发展和转移
2.1 对种瘤细胞生长和活力的影响
二酚的抗肿瘤活性主要是通过质膜相关受 体介导的，如G P R55和T R P V1/2。G P R55是肿瘤进 展的一个关键因子。大肠癌患者肿瘤组织中G P R55 m R N A的高表达与无复发生存率的降低显著相关，二酚作为G P R55拮抗剂可以抵消其促进肿瘤生长 的作用，从而抑制大肠癌的发生[9]。在胰腺癌小鼠 模型中，二酚可以通过抑制G P R55的表达水平 抑制肿瘤细胞的生长，并可通过降低核糖核苷酸还原 酶的水平降低肿瘤细胞对吉西他滨的耐药性12]。最 近的一项研究表明，二酚能够以T R P V2依赖的 方式诱导胶质瘤干细胞自噬，这一途径受A K T/ m T O R网络的调控，Beclin-1蛋白在其中起核心作用U3]。此外,T R P V2也是二酚诱导的肿瘤细胞 对化疗药物敏感性增强的介质[14]。体外实验表明，二酚也可通过T R P V1抑制肿瘤细胞生长，如乳 腺癌、结肠癌以及子宫内膜癌^5]。
二酚可以不依赖于受体而发挥抗肿瘤作用。有研究报道在肺癌中发现P P A R7的间接上调，
二酚通过上调环氧合酶-2的表达增加促凋亡前列腺 素E2的合成，介导肺癌细胞的促凋亡和抗增殖作用，从而导致P P A R7核转位h6]。关于二酚对胶 质瘤干细胞生长抑制作用的研究表明，二酚作为 一种潜在的“氧化还原疗法”，可通过增加细胞内活 性氧水平抑制肿瘤细胞存活、磷酸化A K T和自我更 新。在此基础上，逆调节抗氧化蛋白溶质载体家族7 成员11可导致协同的活性氧增加，从而产生强大的 抗肿瘤作用[17]。这一结果揭示了二酚的抗肿瘤 作用机制可能是通过增加活性氧的产生而实现的。另一项研究结果表明二酚以活性氧和Noxa依赖 的方式上调N oxa的表达，从而诱导大肠癌细胞凋亡[18]。此外，二酚诱导的自噬性细胞凋亡也与 活性氧的增加有关。在乳腺癌细胞中，二酚可通 过介导内质网应激抑制m T O R信号转导，促进活性 氧的产生，从而诱导乳腺癌细胞自噬[2]。在探讨大 麻二酚逆转大肠癌细胞对奥沙利铂耐药作用的研究 中，进一步证实二酚是通过诱导活性氧的过量产 生导致肿瘤细胞自噬[19]。另外，已有研究表明 二酚可以调节细胞周期检查点。在胃癌细胞中， 二酚可显著上调毛细血管扩张性共济失调突变基因 和P53蛋白的表达，并可下调P21蛋白的表达，从而 抑制周期蛋白依赖性激酶2和细胞周期素E的表 达，最终使细胞周期阻滞在G^G，期[2°]，提示二 酚对胃癌可能具有作用。
2.2 对肿瘤细胞侵袭和转移的影响
二酚可以显著抑制表皮生长因子诱导的乳 腺癌细胞侵袭，即使在低浓度下，二酚也具有抑 制肿瘤细胞迁移和侵袭的能力[”]。在抑制肺癌细胞 侵袭方面，二酚既可通过诱导细胞间黏附分子
1 (intercellular adhesion molecule 1，I C A M1)诱导 T I M P 1
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的上调，也可通过激活CBR和TKPV1下调纤溶酶原 激活物抑制物1的表达:22;。另外，有研究结果显示 二酣能够影响肿瘤细胞上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT)和化疗耐药。在肺癌细 胞中，二酚可影响E M T的细胞骨架和分子变化 特征，包括上皮钙黏着蛋白上调，神经钙黏着蛋白和 波形蛋白的下调，其可通过抑制基础EMT表型减少 肺癌细胞的体外迁移[23]。一项研究报道了二酚 可作为间质上皮转化的诱导剂，逆转白细胞介素(interleukin,I L)-lp诱导的EMT，使侵袭性乳腺癌细 胞重新编程成为具有上皮表型的非侵袭性细胞。这 一机制是由于二酚可导致AKT失活（IL-1p与大 麻二酚信号之间串扰的关键点），并可抑制IL-1(3通 路下游活性，阻止P-联蛋白核转位，从而抑制细胞迁 移和耐药等相关恶性标志物的表达124]。这提示 二酚可作为一种新的选择来抑制侵袭性乳腺癌细胞 的生长和转移，并使肿瘤细胞对传统的肿瘤变得 敏感。二酚还可作为一种新型的GPR12反向激 动剂，抑制由结构性活性GPR12刺激的cAMP积累，导致角蛋白8的磷酸化和重组减少，从而调节转移性 肿瘤细胞的黏着性i25]，这是二酚新的作用机制，在此基础上可以开发出作用于GPR12的高效药物，最终实现预防肿瘤转移的目的。
2.3 对肿瘤细胞血管生成的影响
血管生成是肿瘤进展的另一个重要标志。研究 表明，素类化合物的抗肿瘤机制并不局限于单一 的分子级联，而是涉及肿瘤进展的不同阶段，如血管 生成。近年来，研究发现二酚在体外具有很 强的抗血管生成能力，可以干扰参与血管生成过程的 各种调节剂的蛋白表达，如基质金属蛋白酶2、基质 金属蛋白酶9、T I M P1、尿激酶型纤溶酶原激活物、纤 溶酶原激活物抑制物1(丝氨酸蛋白酶抑制蛋白E1)、趋化因子配体16、IL-8、内皮素-1、血小板源生长 因子-A A和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,V E G F)[2,27]。在胶质瘤中发现二酚可下调V E G F的表达，并可抑制U87-M G胶质瘤细 胞中的缺氧诱导因子-let，提示其可抑制缺氧环境下 细胞的血管生成[28]。此外，肿瘤乏氧微环境是胶质 瘤放化疗成功的主要障碍。因此，至少在U87-M G细 胞中，抑制缺氧诱导因子-l a的二酚可以增强肿 瘤细胞对放化疗的敏感性a抗血管生成因子T I M P1在导致内皮细胞抗血管生成功能的肿瘤-内皮细胞通 讯中起关键作用。在二酚处理的肺癌细胞条件 培养液中观察到T I M P1表达水平升高，进一步证明 二酚具有抑制内皮细胞血管生成的能力122_29]。另外，G P R55可以影响内源性溶血磷脂酰肌醇合成 激活后诱导的血管生成[141，因此，二酚可能通过 拮抗G P R55从而发挥抗血管生成活性。二酚可 显著降低结肠癌V E G F基因的表达以及血清细胞因 子114、IL-8和丙二醛的水平，并提高抗氧化酶的活 性。肿瘤细胞从肿瘤微环境中募集的巨噬细胞减 少可抑制肿瘤的血管生成，而二酚能够降低肿瘤 细胞分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[31]。在乳 腺癌细胞中，二酚可以通过减少巨噬细胞的募集 来调节肿瘤微环境，从而抑制血管生成[32]。
2_ 4对抗肿瘤免疫反应的调节作用
二酚具有免疫调节潜力，能够刺激免疫系 统，有望成为一种天然的候选抗癌剂。
1CAM1在淋巴因子激活的杀伤细胞与肿瘤细胞 的相互作用中起重要作用。一项临床前研究显示，大 麻二酚可以增强肺癌细胞对杀伤细胞裂解的敏感性，其机制包括二酚诱导肿瘤细胞表面ICAM1的上 调，以及与杀伤细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原1的交联U2]。另外一项研究显示，二酚可降低单 核细胞趋化蛋白1的水平[28]，它由胶质瘤细胞特异 性分泌，其可抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤生长。巨噬细胞中肿瘤坏死因子a和I L-i p的表达受NF-K B的调节，NF-K B可增强肿瘤细胞中抗凋亡分子 的表达，从而导致肿瘤细胞对现有化疗药物耐药。大 麻二酚能够降低肿瘤坏死因子e x和IL-l p的表 达[33，提示其具有抗肿瘤的潜力。另外，二酚体 内可显著抑制肿瘤相关巨噬细胞在原发肿瘤间 质和继发性肺转移中的募集，尤其是可以分泌多种必 需的生长因子、促进肿瘤细胞向多个器官的侵袭和转 移的M2巨噬细胞的聚集[34]。
3二酚抗肿瘤作用的临床研究
目前关于二酚抗肿瘤作用的研究集中于细 胞株或动物模型，需要进行更多的临床试验，以明确 定义全身抗肿瘤效应，特别是在有效剂量方面。
在临床试验方面，二酚对胶质母细胞瘤的研 究较多。有研究报道9例胶质母细胞瘤患者在标准 的基础上，接受了纯二酚，其中8例患 者的平均生存时间为22.3个月，其中1例存活近 4年，另1例近3年[35]。另一项研究报道了 2例高级 别胶质瘤患者除了放化疗和药物方案（甲基苄肼、洛 莫司汀和长春新碱）外，在过程中也应用了 二酚油，2例患者均表现出令人满意的临床和影像学 反应，以及在定期评估中对的阳性反应[〜。1例81岁的肺腺癌患者，拒绝接受化疗和放疗并开始自行服用二酚油，先是每天2滴，连续1周，然
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后每天9滴，持续1个月后，C T扫描显示纵隔淋巴结 大小和数量明显减少[37]。2018年，为评估药用级合 成二酚对肿瘤患者的影响，K e n y o n等;38]对 119例肿瘤患者进行了为期4年的临床试验。在这 项研究中，92%的患者有临床反应，循环肿瘤细胞有 所减少，并且未观察到任何不良反应。另一个案例为 1例卵巢癌患者，由于毒性拒绝了所有干预措 施，开始每天服用二酚油（每晚1滴）和苦杏仁 苷片剂（每天4次,500 m g),2个月后，C T显示肿瘤 大小明显缩小[39]。
4结语
大量的临床前研究表明，二酚可抑制肿瘤细 胞的生长和活力，具有抑制血管生成、抗侵袭和转移、调节抗肿瘤免疫反应以及能够增强肿瘤细胞对化疗 药物敏感性的作用。目前关于二酚抗肿瘤
作用 的大部分数据来自细胞株或动物模型研究，还没有足 够的临床证据证明二酚可以安全有效地用于抗 肿瘤，因此，需要进一步的研究来充分阐明其与 肿瘤的临床相关性，未来的研究还应强调调查给 药途径、给药时间表和二酚的吸收情况，以进一 步探索其在肿瘤中的应用，以便更好地评估 二酚在抗肿瘤方面的疗效，为恶性肿瘤的策略提 供依据。
利益冲突所冇作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期:2020~06-丨5 修回日期:2020~07~09)
(本文编辑：孔春燕）
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