【新知普及】促纤维增生性小圆细胞肿瘤（DSRCT） Fernanda Arnaldez, MD and David Loeb, MD, PhD
翻译 Translated by: 田蔚医生 Wei Tian, MD, Master and 杨吉龙医生 Jilong Yang, MD, PhD
有英文原版
摘要
促纤维增生性小圆细胞瘤是一种具有侵袭性的恶性肿瘤，好发于青少年。这种肿瘤可以同时表达上皮源性、神经源性和间叶组织的标记物。临床表现往往与广泛的腹部疾病相关，确诊时常同时伴有远处转移。DSRCT分子特异性标记物是EWS-WT1 融合蛋白。t(11;22)(p13;q12)染体易位使EWS的N-末端结构域和WT1C-末端的DNA结合域融合，导致异常转录因子的表达，而且这种转录因子也与DSRCT发病机制相关。虽然通过密集，包括手术、放疗和化疗，联合或不联合干细胞移植，5年生存率仍然低于15%。新的方法包括分子靶向以及免疫，但这些方法的作用仍有待确定。 背景
1989年Gerald 和 Rosai首次描述了促纤维增生性小圆细胞瘤(DSRCT)。 DSRCT是一种独特的蓝染小圆形肿瘤细胞，具有亲浆膜如腹膜和鞘膜的特性，主要发生于20～30岁的白人男性(1)。 DSRCT通常具有侵袭性且预后不良。肿瘤细胞来源于间皮或具有多向分化潜能的间叶祖细胞，可以同时表达上皮、间叶以及神经元性标记物，也是由于这个原因，DSCRT 也被称作间皮细胞瘤。迄今有200多例病例在医学文献中描述。DSRCT 中90%患者是男性，85%患者为白人，根据不同报道，患者初诊中位年龄为14岁、19以及25岁(1-4)。疾病可使用多手段进行，包括手术、放疗以及化疗， 不幸的是，这些方式往往不能维持持久效果，DSRCT 患者的预后仍然很差。尽管采用积极，估计3年生存率约44%，而5年生存率仍在15%左右(5)。
临床表现
图 1
大多数情况下， DSRCT患者表现为腹部肿块伴有腹膜以及网膜的种植，相关症状常有腹部绞痛、体重减轻以及便秘。最常见的病变见于青年男性腹部，其他报道的病变部位包括：胸膜、筛窦、头皮、手、颅后窝、胰腺、卵巢、睾丸和肾。腹部外肿瘤相关的症状多种多样，包括：脊柱侧弯、慢性鼻窦炎以及疼痛。此外，勃起功能障碍也被报道过(1-3, 5-9)。DSRCT是区域性的， 大部分肿瘤位于腹腔内。肝脏是初次诊断及复发时的常见部位，其他远处转移包括淋巴结、肺、骨。有趣的是，有记录表明DSRCT是在一次剖腹产手术中偶然发现的。另一种为人熟知的表现被称为：'玛丽约瑟夫修女结节'，即脐部的DSRCT，发生率仅次于转移癌 (Figure 1; 10, 11)。多达40%的患者在诊断的同时就发现远处转移，大多转移至肝、肺及淋巴结。 十六大报告诊断以及病理发现
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影像学诊断通常具有提示性但无特异性。腹部CT通常表现腹腔、盆腔内巨大不均匀并带有腹膜成分的肿物(Figure 1)。超声下这些肿物多呈低回声影像。MRI影像表现包括：T2高信号加权像及T1等密度加权像(12)。
18F 正电子发射成像（FDG-PET/CT）通常被用于诊断以及疾病的监测。最近一项研究 (13)发现，对于儿童肉瘤患者FDG-PET/CT在发现淋巴结以及骨转移这些方面优于传统的影像学方法。可惜的是，DSRCT患者没有被纳入此研究之中。DSRCT 后，PET/CT对于早期单个的复发病灶诊断上更为准确(14)。
一旦发现腹部肿瘤，就应当进行病理学诊断 (4, 5)。在儿童，DSRCT需与尤文氏肉瘤，横纹肌肉瘤，神经母细胞瘤，淋巴瘤，滑膜肉瘤，间质瘤和肾母细胞瘤相鉴别; 在成年人需与小细胞癌、类癌、神经内分泌癌、Merkel细胞癌以及小细胞间皮瘤相鉴别。
DSRCTs通常在诊断前已在腹腔内具有相当大体积：平均直径有10cm。大体表现为：实性、质硬、多分叶状灰白肿块，有些也可见囊性结构。最常用的取材方式是开放式或针吸活检，依靠细针穿刺结合以胸腹水为基础的细胞学诊断是非常好的诊断方法。DSRCT依靠细针穿刺做出正确诊断是具有挑战性的，需要利用专门的细胞免疫化学和流式细胞免疫分型技术。有条件时，RT - PCR技术检测EWS- WT1融合基因是较少使用侵入性技术并具有较高准确性的方法 (5, 15, 16) 。
组织学检查显示小细胞为圆形、卵圆形或梭形，通常聚集成团块、条索状、巢状或片状。
这些细胞中有染质浓缩和嗜酸性胞浆。核分裂征象常见，广泛胶原基质以及纤维组织增生是肿瘤的显著特点。
图 2: A. 低倍镜显示DSCRT呈胶原带分隔蓝染小圆细胞巢。
DSRCT中一些免疫组化标记物已被描述，可以表达多种细胞来源的抗原成分，包括：
∙帝京景物略上皮性：细胞角蛋白, 上皮膜抗原。
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∙间叶性：结蛋白, 波形蛋白
∙神经性：神经元特异性烯醇化酶，突触素。
CD99这一尤文氏肉瘤家族肿瘤相关标记物在多达23%的DSRCT病例阳性(Figure 2)。尽管可以通过免疫组化来检测多数病例表达的WT1蛋白，但最特异性的诊断工具是通过RT- PCR和FISH检测EWS - WT1基因融合来判定(1, 2, 4, 17)。
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顶级厨师大师课堂DSRCT似乎起源于多向潜能的未分化细胞， 1例患者的肿瘤细胞在接受化疗后呈横纹肌细胞分化，表达2种肌源性标志物MYO- D和myogenin。DSCRT的分子标志是EWS- WT1基因易位。 EWS位于22q12，它编码一个RNA结合蛋白，这种蛋白是TET蛋白家族的成员，通常认为这些蛋白质在转录和剪接过程中起作用。EWS易位也与其他一些肉瘤相关，典型的如尤文氏肉瘤中EWS - FLI1和EWS- ERG的易位。WT1基因（肾母细胞瘤抑癌基因）位于11p13。 WT1蛋白包含一个锌指DNA结合结构域，并涉及众多靶基因的转录和转录后调控。WT1基因在泌尿生殖系统发生中起着重要作用，通过选择性mRNA剪接产生不同的蛋
白质亚型，包含赖氨酸，苏氨酸和丝氨酸序列，而且丝氨酸序列（KTS）具有特别意义，KTS+异构体降低了DNA结合亲和力，有不同的转录靶点(3, 18-20)。
t(11;22)(p13;q12)这种染体易位使EWS的N-末端结构域和WT1 C-末端的DNA结合域融合，这个融合蛋白作为转录因子也参与DSRCT的发病。如C- Abl融合蛋白的激酶磷酸化降低了DNA结合力（21-22），这表明可以通过环境信号调节EWS- WT1基因的活性。EWS- WT1基因易位的产物可能在一些基因的表达调控中起到作用，其中包括IGF - 1受体，PDGFα，PAX2- 2，WT- 1，ENT4，TALLA- 1和IL-2/15Rβ (23-26)。目前已证明CCN2（结缔组织生长因子）在DSRCT高表达，并可能在疾病的进展过程中起到自分泌或旁分泌的作用（27）。在DSRCT细胞株，mTOR抑制剂雷帕霉素可下调EWS- WT1基因表达并诱导细胞凋亡（28），然而，有报道指出一例接受雷帕霉素单药的DSRCT病人并没有表现出临床反应，可能是由于如IGF1R通路（29）的替代作用。因此，在DSCRT中，尽管mTOR的抑制剂可能发挥作用，也将会与其他药物联合应用，而不是作为单药应用。
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