作者简介：王智峰，男，副主任医师，主要从事糖尿病及甲状腺疾病的研究㊂ ә 通信作者,E -m a i l :165143819@q q .c o m ㊂本文引用格式：王智峰，李秋梅，姜啸，等.F o x p 3+T r e g ㊁T i m -3和C T L A -4水平与T 1D M 患者病情发生发展的关系[J ].国际检验医学杂志,2020,41(24):3028-3030. ㊃论 著㊃
F o x p 3+T r e g
㊁T i m -3和C T L A -4水平与T 1D M 患者病情发生发展的关系
王智峰，李秋梅，姜 啸，徐心悦ә
美人鱼蓝玉(大连大学附属新华医院内分泌科，辽宁大连116021
) 摘 要：目的 分析F o x p 3+调节性T 淋巴细胞(T r e g )㊁T 淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(T i m -3)和细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4(C T L A -4)水平与1型糖尿病(T 1D M )患者病情发生㊁发展的关系㊂方法 选取该院2017年1月至2019年7月收治的80例T
1D M 患者作为观察组,80例健康者作为对照组；检测外周血中F o x p 3+T r e g ㊁T i m -3和C T L A -4水平；各指标与T 1D M 的相关性采用P e a r s o n 相关，以分组结果作为 金标准 ，应用受试者工作特征曲线分析各指标单独及联合检测对T 1D M 的预测作用㊂结果 观察组外周血中
F o x p 3+T r e g 水平明显低于对照组,
T i m -3和C T L A -4水平均明显高于对照组，且差异有统计学意义(P <0.05);T 1D M 患者外周血中T i m-3和C T L A-4水平与其病情严重程度呈正相关(r =0.518㊁0.502,P <0.05)；而F o x p 3+T r e g 水平与其病情严重程度呈负相关(r =-0.483,P <0.05)㊂采用F o x p 3+T r e g ㊁T i m -3和C T L A -4联合检测鉴别T 1D M 的灵敏度㊁特异度及曲线下面积分别为93.75%,92.50%和0.957，均明显高于各指标单独检测，且差异有统计学意义(P <0.05)㊂结论 F o x p 3+T r e g ㊁T i m -3和C T L A -4水平与T 1D M 病情呈正相关，且各指标联合检测可显著提高鉴别诊断T 1D M 的效能㊂
关键词:F o x p 3+调节性T 淋巴细胞; T 淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3; 细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4; 1型糖尿病
D O I :10.3969/j
.i s s n .1673-4130.2020.24.021中图法分类号:R 587.1
文章编号:1673-4130(2020)24-3028-04
文献标识码:A
R e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e l e v e l s o f F o x p 3+T r e g
,T i m -3,C T L A -4a n d t h e p a t h o g
e n e s i s o
f T 1D M p a t i e n t s WA N G Z h i f e n
g ,L I Q i u m e i ,J I A N G X i a o ,X U X i n y
u e ә
(D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y ,X i n h u a H o s p i t a l A f f
i l i a t e d t o D a l i a n U n i v e r s i t y ,D a l i a n ,L i a o n i n g 1
16021,C h i n a )A b s t r a c t :O b j
e c t i v e T o a n a l y z e t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e l e v e l s o
f F o x p 3+T r e
g ,T i m -3a n d C T L A -4a n d t
h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p
m e n t o f T 1D M p a t i e n t s .M e t h o d s A t o t a l o f 80p a t i e n t s w i t h T 1D M t r e a t e d i n t h e h o s p i t a l f r o m J a n u a r y 2017t o J u l y 2019w e r e s e l e c t e d a s t h e o b s e r v a t i o n g r o u p a n d 80h e a l t h y p
e r s o n s w e r e u s e d a s t h e c o n t r o l g r o u p .T h e l e v e l s o
f F o x p 3+T r e
g ,T i m -3a n d C T L A -4i n p e r i p
h e r a l b l o o d w e r e m e a s u r e d ,P e a r s o n c o r r e l a t i o n a n a l y s i s w a s u s e d t o a n a l y z e t h e r e l a t i o n s h i p b
e t w e e n e a c h i n d e x a n d T 1D M.R e c e i v e r o p e r a t i n g c h a r a c t e r i s t i c c u r v e w a s u s e d t o a n a l y z e t h e p r e d i c t i v e e
f f e c t o f e a c h i n d e x i n d i v i d u a l l y a
n d j o i n t l y o n T 1D M.R e s u l t s T h e l e v e l o f F o x p 3+T r e g i n t h e b l o o d o f t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w a s s i g n i f i c a n t l y
l o w e r t h a n t h a t o f t h e c o n t r o l g r o u p ,a n d t h e l e v e l s o f T i m -3a n d C T L A -4w e r e s i g n i f i c a n t l y h i g
h e r t h a n t h o s e o f t h e c o n t r o l g r o u p ,a n d t h e d i f f e r e n c e s w e r e s t a t i s t i c a l l y s i g
n i f i c a n t (P <0.05).T h e l e v e l s o f T i m-3a n d C T L A-4i n p e r i p h e r a l b l o o d o f T 1D M p a t i e n t s w e r e p o s i t i v e l y c o r r e l a t e d w i t h t h e s e v e r i t y o
f t h e d i s e a s e (r =0.518,0.502,P <0.05),w h i l e t h e l e v e l o f F o x p 3+T r e
g w a s n e g a t i v e l y c o r r e l a t e d w i t
h t h e s e v e r
i t y o
实验语音学f t h e d i s e a s e (r =-0.483,P <0.05).T h e s e n s i t i v i t y ,s p e c i f i c i t y
,a n d A U C (93.75%,92.50%,a n d 0.957)o f F o x p 3+T r e g ,T i m -3,a n d C T L A -4i n i d e n t i f y i n g T 1D M w e r e s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h o s e a p p
l i e d a l o n e ,a n d t h e d i f f e r e n c e s w e r e s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t (P <0.05).C o n c l u s i o n F o x p 3+T r e g
,T i m -3a n d C T L A -4l e v e l s w e r e p o s i t i v e l y c o r r e l a t e d w i t h T 1D M d i s e a s e ,a n d t h e c o m b i n e d a p p l i c a t i o n o f v a r i o u s i n d i c a t o r s c o u l d s i g n i f i -c a n t l y i n c r e a s e t h e v a l u e o f d i f f e r e n t i a l d i a g
n o s i s o f T 1D M.K e y w
o r d s :F o x p 3+T r e g ; T i m -3; C T L A -4; t y p e 1d i a b e t e s ㊃
8203㊃国际检验医学杂志2020年12月第41卷第24期 I n t J L a b M e d ,D e c e m b e r 2020,V o l .41,N o .24
糖尿病是临床常见的慢性疾病，其主要是由于机体胰岛素分泌不足或机体存在胰岛素抵抗而导致的代谢紊乱[1]㊂糖尿病又分为1型和2型，其中1型糖尿病(T1D M)多受遗传易感基因影响，其发病机制主
要是自身抗原特异性㊁致病性T淋巴细胞攻击胰岛导致β细胞损伤而无法分泌胰岛素[2]㊂T1D M的临床症状主要为多饮㊁多食和消瘦，早期难以预测及诊断，当患者就诊时，血糖已经明显高于正常水平，胰岛β细胞受损严重，患者难以治愈，且需要长期给予胰岛素进行[3]㊂因此，寻求特异性指标对疾病的诊断及靶点的选择具有重要意义㊂C D4+㊁C D25+调节性T淋巴细胞(T r e g)是机体重要的免疫调节T淋巴细胞，参与机体调控免疫应答及维持免疫自稳[4-5]㊂近年来有研究指出,T r e g抑制功能低下及数量的降低和T1D M的发生㊁发展密切相关[6]㊂人转录因子F o x p3是T r e g分化及生长的主要基因；细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4(C T L A-4)是T r e g表面代表性的免疫表型[7]㊂T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3 (T i m-3)是一种新发现的与糖尿病进展相关的蛋白分子[8]㊂本研究以本院收治的T1D M患者和健康者为研究对象，比较患者F o x p3+T r e g㊁T i m-3和C T L A-4水平与健康者之间的差异，从而探讨这3种指标与T1D M患者病情发生㊁发展的关系，旨在为T1D M的早期诊断及提供新思路㊂
上海柯达电影院1资料与方法
1.1一般资料经伦理委员会审议并批准，将本院2017年1月至2019年7月收治的80例符合纳入及排除标准的T1D M患者作为观察组，并选取同期行正常体检的80例体检健康者作为对照组㊂观察组中，男45例，女35例；年龄23.5~63.2岁，平均(4
2.6ʃ10.2)岁㊂对照组中，男42例，女38例；年龄22.8~ 65.3岁，平均(4
3.2ʃ10.6)岁；两组受试者基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性㊂
1.2纳入标准(1)患者符合世界卫生组织糖尿病诊断标准[9];(2)患者体内胰岛素自身抗体㊁锌转运体8抗体㊁谷氨酸脱羧酶抗体㊁蛋白酪氨酸磷酸酶抗体至少一项为阳性;(3)患者确诊后一直采用胰岛素替代;(4)发病时患者空腹C肽<300p m o l/L;(5)受试者均对本研究知情并签署知情同意书㊂
1.3排除标准(1)合并严重糖尿病并发症;(2)合并心脑血管疾病;(3)合并心肝肾功能不全;(4)入组前3个月存在急性疾病㊁创伤或严重感染;(5)主动申请退出本研究㊂
1.4方法在所有受试者入组后采集空腹静脉血3 m L两管，一管使用梯度密度离心法分离收集外周血中单个核细胞，后采用流式细胞术法检测外周血中F o x p3+T r e g水平㊂另一管使用T r i z o l试剂盒提取总R N A，后采用P C R法检测其中T i m-3㊁C T L A-4及β-a c t i n m R N A水平，以T i m-3/β-a c t i n及C T L A-4/β-a c t i n分别表示T i m-3㊁C T L A-4的表达量，所用引物见表1，引物均由南京金斯瑞生物科技有限公司提供，所有操作均严格遵照标准作业程序进行操作㊂
表1引物列表
基因序列引物
T i m-3正向5'-A C T C T A C C T A C A T C T G G G A C A C T-3'
反向5'-G T A G G T C C C A T G G T C A T C C A G-3'
C T L A-4正向5'-T C T T G A A T T C A T G G C T T G C C T T G G A T T T C A G-3'
反向5'-C G G A C G G T A C C T C A A T T G A T G G G A A T A A A A T A A G-3'β-a c t i n正向5'-G A G A C C T T C A A C A C C C C A G C-3'
反向5'-G T A G G T C C C A T G G T C A T C C A G-3'
1.5统计学处理采用S P S S20.0行统计分析，计数资料以频数或百分率表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以xʃs表示，组间比较采用t检验，后行P e a r s o n相关性分析来分析血中T i m-3㊁F o x p3+T r e g 和C T L A-4水平与T1D M的关系，以分组结果作为 金标准 ，应用受试者工作特征(R O C)曲线分析外周血中T i m-3㊁F o x p3+T r e g和C T L A-4单独及联合检测对T1D M的预测作用，其中以L o g i s t i c回归模型分析各指标的联合应用价值，以P<0.05为差异有统计学意义㊂
2结果
2.1两组F o x p3+T r e g㊁T i m-3和C T L A-4水平检测结果观察组外周血中F o x p3+T r e g水平明显低于对照组,T i m-3和C T L A-4水平均明显高于对照组，且差异有统计学意义(P<0.05)，见表2㊂
表2两组F o x p3+T r e g㊁T i m-3和C T L A-4水平检测
结果(xʃs)
组别n
F o x p3+T r e g
(%)
T i m-3/
β-a c t i n
C T L A-4/
β-a c t i n
观察组802.54ʃ0.622.76ʃ0.331.02ʃ0.23对照组805.41ʃ1.310.63ʃ0.120.45ʃ0.09 t12.94654.25520.642
P<0.001<0.001<0.001 2.2 F o x p3+T r e g㊁T i m-3和C T L A-4水平与T1D M 的关系患者外周血中F o x p3+T r e g水平与其病情严重程度呈负相关(r=-0.483,P<0.05),T i m-3和
C T L A-4水平与其病情严重程度呈正相关(r=
0.518㊁0.502,P<0.05)㊂
2.3 F o x p3+T r e g㊁T i m-3和C T L A-4诊断预测T1D M的价值采用F o x p3+T r e g㊁T i m-3和C T L A-4联合检测鉴别T1D M的灵敏度㊁特异度及曲线下面积(A U C)均明显高于各指标单独或两项指标联合检测，且差异有统计学意义(P<0.05)，见表3㊁图1㊂
㊃9203㊃
国际检验医学杂志2020年12月第41卷第24期I n t J L a b M e d,D e c e m b e r2020,V o l.41,N o.24
表3 F o x p 3+T r e g
㊁T i m -3和C T L A -4诊断 预测T 1D M 的价值
指标
灵敏度(%)特异度(%)A U C F o x p 3+T r e g 81.2576.250.859T i m -3
76.2577.500.862C T L A -485.0081.250.883F o x p 3+T r e g 联合T i m -387.5086.250.892F o x p 3+T r e g 联合C T L A -488.7590.000.921T i m -3联合C T L A -4
90.0088.750.9333项联合
93.75
92.50
0.95
7
图1 F o x p 3+T r e g
㊁T i m -3和C T L A -4诊断预测T 1D M 的R O C 曲线图
3 讨 论
近年来,
人们生活习惯及饮食结构出现显著改变，导致糖尿病的临床发病率呈逐年上升趋势[
10
]㊂其中T 1D M 主要与遗传易感基因密切相关,
是由致病性T 淋巴细胞㊁
自身抗原特异性等直接攻击胰岛组织并导致β细胞出现特异性损伤㊁胰岛素分泌量不足的自身免疫性疾病
[11]
㊂T r e g 属于人体内重要的表达白细
胞介素(I L )-2受体α链的C D 4+
T 淋巴细胞,
其可有效抑制外来抗原或胰岛自身抗原的异常免疫反应，与T 1D M 发生㊁发展密切相关[12]
㊂转录因子F o x p
3是有效维持C D 4+
细胞发育和功能的重要因子,
其在C D 4+
C D 25H i g
h T r e g 中特异性表达，且细胞活化方式出现改变后其水平并未随之变化，是目前公认的识别
T r e g 的重要标志物[13]
㊂
T i m -3是体内重要的由281个氨基酸组成的蛋白，其在多种免疫系统疾病中均呈现异常表达状态㊂有研究指出,T i m -3在T h 1细胞中特异性地选择性表达和分化，并通过与配体的相互作用有效调节T h 1免疫应
答效应[14
]㊂有研究结果显示，在糖尿病患者体内T i m -
3+
水平明显升高,
中国路亚
且随着患者病情加重其水平也明显升高[15
]㊂C T L A -4是人体内T 淋巴细胞增殖活性的重
要负性调控因子，有研究指出其可与B 7分子特异性结
合并有效抑制T 淋巴细胞活化，且可有效抑制C D 4
+
T r e g 细胞功能,
属于必要的负性调控分子[16
]㊂本研究结果显示，观察组外周血中F o x p 3+T r e g 水平低于对照组,T i m -3和C T L A -4水平均明显高于对照组㊂此外，患者外周血中F o x p 3+T r e g 与其病情严重程度呈负相关,T i m -3和C T L A -4水平与其病情严重程度呈正相关㊂且采用F o x p 3+T r e g
㊁T i m -3和C T L A -43项联合检测鉴别诊断T 1D M 的灵敏度㊁特异度及A U C 均高于各指标单独或两项指标联合检测㊂分析认为,F o x p 3作为脊椎动物叉头样转录因子，特异性表达于T r e g ，是T r e g 发育的关键因子，亦是T r e g 的特征性标志，因此,F o x p 3+T r e g 水平能更准确地反映T r e g 的活性㊂在糖尿病前期，虽然糖耐量受损患者体内T 细胞水平降低，但F o x p 3+T r e g 水平并无改变，随着疾病的发展，患者体内可溶性I L -
2受体大量聚集，导致I L -2对T 细胞作用下降,
影响T 细胞增殖，导致T r e g 生成障碍，从而导致F o x p 3+T r e g 水平降低㊂T
i m -3及C T L A -4水平在T 1D M 患者体内呈现异常升高状态，其可能导致患者T h 1等免疫细胞分泌大量I L -4及γ-干扰素，导致体内T h 1
/T h 2水平失衡，进而导致患者胰岛β细胞受损，并加重患者病情㊂相较于各指标两两联合或单独检测，采用3项指标联合检测可更为全面地评估体内免疫及炎症状态，有助于提高鉴别诊断准确率和有效性㊂
4 结 论
综上所述,F o x p 3+T r e g 与T 1D M 病情呈负相关,T i m -3和C T L A -4水平与T 1D M 病情呈正相关，且3项指标联合检测可明显提高鉴别诊断T 1D M 的效能㊂但本研究临床研究样本数较少，且并未对患者进行长期随访研究，有待后续深入研究分析㊂参考文献
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(下转第3036页)
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㊃6303㊃国际检验医学杂志2020年12月第41卷第24期I n t J L a b M e d,D e c e m b e r2020,V o l.41,N o.24
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