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国家自然科学基金标书

项目类别	申报学科代码1	科学部编号
A	C03020303

蒸发皿国家自然科学基金

申请书

项目名称：

申请者：

所在单位：

：

通讯地址：

2000年3月

电话：

传真：

住宅部品

申请日期：

国家自然科学基金委员会

一九九七年制

一、简表

研

究

项

目

名

称

中

文

英文

类别

A. 自由申请 B. 高技术探索 C. 青年 D. 地区

E．重大 F. 重点 H. 专项

高技术探索

项目主题号

申报

学科

名称1

名称2

A. 基础研究

代码1

代码2

B. 应用研究

申请金额

起止年月

所在实验室

A. 国家重点 B.部门开放

实验室编号

申

请

者

姓

名

中文

性

别

A. 男

B. 女

出生年月

民

族

名称

汉

拼音

身份证号

代码

专业

技术

职务

学

位

A. 博士

B. 硕士

C. 学士

博士学位

授予国别

或地区

国(地区)名

A.院士

B.博士生导师

C博士博士后

代码

所

在

单

位

名称

系(所)

单位代码

性质

A. 高等院校

B. 科研机构

隶属

关系

名称

申请者电话

代码

C. 其它

所在地

湖南省

项目组

总人数

强化理论

高级

中级

初级

博士后

博士生

硕士生

参加单位数

价值工程1

主

要

成

员

不

含

申

请

者

姓名大战略2001

身份证号

专业技术

职务

所在单位名称

及代码

项目中

的分工

指导

质粒构建及转染

端粒酶活性检测

MAPK磷酸化检测

细胞培养

动物实验

癌基因活性检测

STAT3磷酸化检测

红柳河

-1-

研究内容和意义	摘要	本课题利用分子生物学、细胞培养和免疫学技术从细胞信号转导通路的角度研究HCV NS3和HCV NS5蛋白对细胞的转化作用。主要探讨①HCV两种非结构蛋白对MAPK和JAK/STAT3信号通路影响；②HCV NS3和NS5主要是影响级联的哪个环节；③ HCV NS3和HCV NS5两种蛋白究竟哪种对信号转导通路的影响效用强。本课题将为HCV致癌机制的研究提供新模型和实验证据，同时亦为临床防治HCC提供新思路和理论依据。
	主题词	1. 主题词数量不多于三个； 2. 主题词之间空一格（英文用/分隔）
	中文	丙型肝炎病毒信号转导转化
	英文	Hepatitis virus C/signal transduction/transformation

简表填写要求

一、简表内容将输入计算机，必须逐项认真填写，采用国家公布的标准简化汉字。简表中所用代码以最新发

布的《国家自然科学基金申请项目分类目录及代码》为准填写。高技术探索课题主题号按《高技术新概

念新构思探索课题项目指南》中主题号填写，申请其重点项目时项目类别也填写B，并在申请书封面右

上角加注“高技术探索课题重点项目”。

二、凡选择性栏目，将相应提示符A、B等之一填入该栏的右下角。

三、部分栏目填写要求：

项目名称 —— 应确切反映研究内容和范围，最多不超过25个汉字（包括标点符号）。

基础研究 —— 指以认识自然现象、探索自然规律为目的，不直接考虑应用目标的研究活动。

应用基础研究 —— 指有广泛应用前景，但以获取新原理、新技术、新方法为主要目的的研究。

申报学科 —— 申请项目所属的最基础学科。如涉及多学科可填写两个，先填为主学科。

申请金额 —— 以万元为单位，用阿拉伯数字表示，注意小数点。

起止年月 —— 起始时间从申请的次年1月算起。终止时间为完成年度的12月。

所用实验室 —— 系指研究项目将利用的实验室，仅填写国家计委批准的国家重点实验室或部门批准的

开放实验室。

所在单位名称及代码 —— 按单位公章填写全称。例如“中国科学院西安光学精密机

械研究所”不得填

“中科院西安光机所”或“西安光机所”。全称中的数字，一律写中文,例如：

中国航天工业总公司第七0一所。首次申请国家自然科学基金的单位，尚未

编入单位代码，其代码暂不填写。

参加单位数 —— 指研究项目组主要成员所在单位数，包括主持单位和合作单位(合作者所在单位),以

阿拉伯数字表示。

项目组主要成员 —— 指在项目组内对学术思想、技术路线的制订与理论分析及项目的完成起重要作

用的人员，本人应在申请书上亲自签名。本栏双线右侧内容不输入计

算机。

研究内容和意义 —— 摘要和主题词均录入软盘。

-2-

二、立论依据

（包括项目的研究意义、国内外研究现状分析，并附主要参考文献及出处）

对基础研究，着重结合国际科学发展趋势，论述项目的科学意义；

对应用基础研究，着重结合学科前沿、围绕国民经济和社会发展中的重要科技问题，论述

其应用前景。

丙型肝炎病毒（HCV）与肝细胞癌（HCC）发生的关系十分密切，但其确切的致癌机制尚不清楚。我国是HCV高感染区和HCC高发区，故探讨HCV的致癌机理对HCC的预防和具有十分重要意义。

分子生物学的应用使人们对HCV的结构和其在HCC发生中的作用已有初步认识。HCV是一种正链RNA病毒，无逆转录酶活性，不能象HBV以“病毒基因组插入”方式激活癌基因。特别是HCV致癌动物模型难以复制，限制了HCV致癌机制的研究。目前，普遍推测HCV可能是通过其表达的蛋白质起作用。其中非结构蛋白NS3和NS5在HCC发生中的作用尤其重要，Sakamuro等发现HCV NS3蛋白可使NIH/3T3细胞转化，接种裸鼠可形成肿瘤；我们的研究观察到HCV NS3蛋白主要通过内源性机制间接作用于p53基因使其突变导致肝细胞癌变；用构建的HCV NS3蛋白表达质粒（pRcHCNS3-5’）转染NIH/3T3细胞，使细胞端粒酶活性显著增高，但HCV NS3和HCV NS5蛋白是通过何种方式使细胞恶性转化，尚缺乏直接证据。

既往研究表明信号转导控制着细胞的生长、分化；信号转导级联异常与细胞的恶性转化关系密切。Ras/Raf/丝裂原激活的蛋白激酶K（Ras/Raf/MAPK）级联反应是一种主要的生长因子和细胞因子信号转导通路，包括ras-GTP的形成、细胞膜Raf激酶活化并激活MAPK激酶（MAPKK）、继而通过苏氨酸和酪氨酸残基双磷酸化激活MAPK，活化的MAPK移入核内使三聚体因子（ternary complex factor）TCF磷酸化，后者再激活立早癌基因如c-fos和egr-1。Janus酪氨酸蛋白激酶（JAKs）/信号转导和转录激活因子（Stat3）级联是新近发现的另一重要的信号转导通路。JAKs系非受体型酪氨酸激酶，使Stat3酪氨酸705（Tyr-705）磷酸化而激活Stat3，活化的Stat3进入核内与DNA应答元件（response elements）结合，引起基因表达。在肿瘤的发生发展中Ras/Raf/MAPK和JAKs/ Stat3信号级联的相互关系文献报道的结果不一。由于MAPK和Stat3均可被多种生长因子和细胞因子激活，多数学者认为MAPK可促进Stat3活化。Chung等观察到MAPK可以使Stat3丝氨酸727位点磷酸化而激活Stat3；Leaman等亦发现某些生长因子（EGF和PDGF）对Stat3的激活并不一定通过JAKs，但Jain等的结果提示活化的MAPK抑制Stat3转录活性。

HCV蛋白对细胞信号转导通路的影响慢性肝炎的发生关系在国外已有少数报道：You等观察到HCV核心蛋白能增强由淋巴毒素β受体配体和肿瘤坏死因子α触发NF-κB信号转导通路的效用，使HCV感染呈慢性活动和慢性持续状态；Tsuchihara等亦发现HCV核心蛋白具有调节信号转导通路和细胞生长的作用；但Heim等的研究表明HCV蛋白可通过JAK-STAT信号通路抑制信号转导，并认为这可能是HCV对α干扰素无效和病毒持续感染的主要原因；Borowski等发现HCV NS3蛋白可与cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）游离催化亚单位结合，阻止催化亚单位进入核内，影响PKA的功能；Tan等观察到HCV NS5A能特异性地与生长因子受体联接蛋白2（Grb2）的接合器蛋白（adaptor protein）结合，并作为细胞信号转导通路中的一种病毒干扰Grb2介导的信号通路。

HCV感染对细胞信号级联的影响在HCC发生中的作用国内外尚未见文献报道。本课题组及其他学者的研究结果显示HCVN S3和HCV NS5蛋白均定位于细胞浆，它们不可能与核内蛋白和DNA直接结合引起基因表达，故推测它们可能是通过影响细胞信号级联使细胞发生恶性转化。

鉴于既往研究结果，本课题利用分子生物学和细胞培养技术从细胞信号转导通路的角

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