【摘要】随着人类步入老龄化社会, 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的发病率不断增加, 但其发病机制仍不明确。近年来研究发现p38MAPK信号通路既参与了AD中Aβ沉积所致的小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，又与Tau 蛋白的异常磷酸化密切相关。本文将对以上内容进行综述。 【关键词】p38MAPK信号通路；阿尔茨海默病；β-淀粉样肽；tau蛋白
Progress of p38MAPK signal way in Alzheimer’s Disease
Wang Di; Zhou Yan
(clinical medicine of seven years in Grade 09,Capital Medical University ; Basic
Medical College, Capital Medical University)现代家用纺织品设计
【ABSTRACT】In modern aging society, the incidence of Alzheimer's disease (AD) has been increasing significantly. However, the pathogenesis of AD has not ever been elucidated.Recent study reported that the p38MAPK signal way is significantly related to both the activation of microglia as well as astrocytes and phosphorylation of Tau protein.Here we provide a review on the mechanism of p38MAPK talked above.
【KEY WORDS】p38MAPK; Alzheimer's disease; Amyloid-beta peptide; Tau protein
阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一种常见于老年人的中枢神经系统退行性变疾病，以进行性认知功能障碍、精神行为异常及生活能力减退等为主要表现，是痴呆病中最常见的类型。其特征性病理学改变为脑神经细胞外出现淀粉样蛋白(Amyloid-beta peptide,Aβ)聚集形成的老年斑，脑神经细胞内tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结，脑皮质细胞有不同程度的减少以及星形胶质细胞的增生及肥大, 并且脑内有大量的Aβ的沉积。其中Aβ肽可引起炎症反应而致神经元丧失和认知功能障碍1。七台河市高级中学
AD患者尸检发现脑内p38活性升高2，提示AD的病理变化与p38 MAPK信号通路密切相关。阐明AD中的信号转导过程有助于为其提供新的思路。本文将对p38 MAPK信号通路及其在AD中的作用作一综述。
1 p38MAPK信号通路
1.1 p38MAPK信号通路的组成
p38MAPK是哺乳动物应激与炎症激活的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的重要组成成分。p38 MAPK通过磷酸化三级酶促级联反应把细胞外信号向细胞内传递，其中包括要三个关键激酶: MAPK、MAPKK、MAPKKK。细胞受到刺激后首先使MAPKKK激活，转而激活MAPKK，再由MAPKK对MAPK双位点磷酸化。虽
然分子量为38KD的p38MAPK有4种同源异构体，分别为p38α(α1/α2)、
p38β(β1/β2)、p38γ、p38δ，但所有的亚型都是在Thr180和Tyr182双重磷酸化3。
1.2 p38MAPK信号通路的功能
p38 MAPK信号通路与其它信号通路共同介导细胞应激诱发的基因表达和酶活性的改变。p38 MAPK通路参与神经细胞的存活、分化和发育过程，但多数情况下，p38MAPK被认为主要在促炎途径和促凋亡途径中行使功能。并且这两个功能与AD的发病密切相关。
1.2.1 炎性反应
在体内和体外，p38既可被多种促炎细胞因子活化，启动后续的细胞炎性张镜源
反应，还参与介导其它胞外信号引起的炎性细胞因子或炎性产物的表达和释放。促炎的p38路径在细胞受到应激的早期发挥保护作用，但其进一步活化致使炎
性细胞因子持续高水平表达，最终导致组织细胞损伤和功能障碍。Crittenden等体外实验发现4，锰通过激活小胶质细胞导致致炎细胞因子增多，这与
p38MAPK持续性激活有关。其中，p38α在炎性反应中起关键作用，成为的新靶点5。
1.2.2 调控细胞凋亡
Saulsbury等实验发现6，在毒死蜱诱导胎盘细胞凋亡过程中，激活p38 MAPK可以保护胎盘细胞免受其损伤。研究发现p38MAPK可能通过以下途径调控细胞凋亡：(1)激活c-jun和c-fos；(2)诱导bax转位；(3)介导Caspases的活化；
(4)上调TNFα表达；(5)增强c-myc表达；(6)磷酸化p53；(7)参与Fas/FasL介导的凋亡。
2 p38MAPK信号通路与Aβ介导的炎性反应
广州市中小客车总量调控管理办法在AD患者脑中,Aβ肽可激活胶质细胞引起炎症反应而致神经元丧失和认知功能障碍。1997年，McDonald等首次在原代大鼠胶质细胞中发现Aβ能活化p38MAPK途径7。而且，炎症反应被认为是AD的重要病理改变，以小胶质细胞8和星形胶质细胞的活化9为标志。
2.1 p38MAPK信号通路与小胶质细胞的活化
Bhat等首次报导在内毒素（LPS）激活的胶质细胞中，p38MAPK对诱导型NO合酶（iNOS）和肿瘤坏死因子-α（TNFα）基因表达中转录、翻译的调节作用10。LPS刺激下p38MAPK介导NO和TNFα的合成在小胶质中进一步得到了证实11。在Aβ刺激后，正常组小胶质细胞会释放TNFα炎症因子而
MK2(MAPK-activated protein kinases2)缺失小鼠则没有释放TNFα，而其中MK2直接受p38MAPK的调节，说明Aβ刺激下TNFα的释放与p38MAPK信号通路密切相关12。在内毒素（LPS）激活的小鼠BV-2小胶质瘤细胞中，SE1，一种海马分离物，是通过阻断p38等MAPK分子的磷酸化来抑制炎性介质的产生，从而发挥抗炎作用13。以上研究共同阐述了在Aβ等神经毒性分子的刺激下，小胶质细胞的活化密切依赖p38MAPK信号通路。
2.2 p38MAPK信号通路与星形胶质细胞的活化
采用免疫组化法和蛋白印迹法分析7个月大的TgCRND8小鼠（表达人类淀粉前体蛋白基因的双突变形式，是AD的理想模型）的海马，发现在老年斑附近以及远方的小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元中p38MAPK被显著激活14。AD最早期神经病理学改变之一是Aβ沉积处出现大量活化的星形胶质细胞，使神经递质谷氨酸浓度异常。实验中用Aβ处理培养的小鼠星形胶质细胞时，结果显示Aβ减少了星形胶质细胞对谷氨酸的摄取，从而导致兴奋性神经毒性，并且p38MAPK与其他MAPK通路均参与到上述反应15。
3 p38MAPK信号通路与Tau蛋白异常磷酸化
p38在体外可磷酸化tau蛋白，经免疫蛋白试验p38可以磷酸化tau蛋白Thr181、Ser202、Thr205、Ser396和Ser422位点16，而且这些磷酸化位点与AD 脑中提取的神经原纤维缠结中tau蛋白的磷酸化
位点相一致。免疫细胞化学方法已经确立了磷酸化p38在脑组织细胞及亚细胞中的定位，早期AD病例有高水平的磷酸化p38免疫反应性，免疫反应性最强的地方位于CA2区和连接着
CA1区的海马下脚，磷酸化p38的免疫反应性主要位于神经元内早期神经元纤维病变17。Sahara等研究了表达tau蛋白突变基因的转基因小鼠，磷酸化的
P38MAPK免疫反应性的小鼠中持续存在神经原纤维缠结，显示p38MAPK与tau 蛋白磷酸化关系密切18。
研究显示，活化的小胶质细胞可以生成IL-1，激活p38 MAPK，引起tau蛋白的过度磷酸化，把活化的小胶质细胞和皮层神经元细胞共同培养时，可显著激活p38MAPK，同时伴有IL-1β水平的升高，神经元中tau蛋白明显磷酸化，用IL-1 β处理神经元也引起p38MAPK的显著激活及tau蛋白的磷酸化，抑制p38 MAPK后IL-1β诱导的tau蛋白磷酸化则显著降低19。提示IL-1激活的p38MAPK可能是AD中神经原纤维缠结的产生原因。
4 结语
AD是一种常见的老年神经系统变性疾病，严重影响着患者的家庭以及社会的发展。因此．对该病的发病机制的研究已受到越来越多的关注。p38MAPK信号通路既参与了Aβ沉积所致的小胶质细胞和星形
丁酮胶质细胞的活化，又与Tau 蛋白的异常磷酸化密切相关，最终导致AD的发生、发展。因此，对p38MAPK 信号通路的阻断可能起到预防和AD的作用，从而揭示AD预防和的新思路。
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