⽼年痴呆的两⼤假说，疑云重重前途何在？
⽂ | 陈根
阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD），俗称⽼年痴呆，在1906年由⼀位德国医⽣⾸次发现并且报道。作为⼀种神经系统退⾏性疾病，阿尔茨海默症临床表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍和语⾔障碍等，患者会出现失语、失⽤、失认等病症表现，就像是记忆的橡⽪擦，⼀点点擦去患者的记忆。 尽管阿尔茨海默症从发现⾄今已经⼀个世纪有余，但到⽬前为⽌，阿尔茨海默症的发病机制尚未完全阐明，⽬前也缺乏能够改变疾病结局的药物。
事实上，正因为⼈们⾄今不能完全阐明阿尔茨海默症的发病机制，⼈们才难以对症下药。据不完全统计，阿尔茨海默症公开宣布的研发失败⾄少有154次，最终只有5种药物获批⽤于阿尔茨海默症。
就阿尔茨海默症的确切发病机制来说，淀粉样蛋⽩假说与感染假说是最受认可的两⼤假说，也是最具争议的两⼤假说——淀粉样蛋⽩假说与感染假说的争议延续多年，始终不⽌。 周涵 成都书店经典的淀粉样蛋⽩级联假说
随着⽼龄化进程的加快，罹患阿尔茨海默症的⼈数也在逐年增长。2019年，国际阿尔茨海默病协会估计，
男篮欧锦赛2013>月壤全球有超过5000万⼈患有阿尔茨海默症。到2050年，这⼀数字将飙升⾄1.52亿。每3秒钟就有⼀个⼈患上阿尔茨海默症，⽬前每年的痴呆症费⽤估计为1万亿美元，到2030年这⼀数字将翻⼀番。
然⽽，迄今为⽌，科学家⼀直没有到阿尔茨海默症的真实病因。淀粉样蛋⽩假说与感染假说虽然作为最受认可的两⼤假说，却各⾃充满疑云。未来往哪个⽅向努⼒，依然令科学家踌躇莫展。
淀粉样蛋⽩级联假说诞⽣于1992年，彼时，研究⼈员发现β-淀粉样蛋⽩前体的突变导致了早发性阿尔茨海默病。患有唐⽒综合征的⼈有三个制造β-淀粉样蛋⽩前体的基因拷贝，因此，他们特别容易患早发性疾病。这些发现表明，当⾝体的基因指令告诉它制造额外的β-淀粉样蛋⽩时，阿尔茨海默病将随之⽽来。
淀粉样蛋⽩假说认为，阿尔茨海默症是由脑细胞间空隙中的粘性可溶性蛋⽩质——淀粉样β蛋⽩肽沉淀聚积导致的。这些肽是从嵌⼊在神经元细胞膜中的另⼀种蛋⽩质中解离出来的。⼀旦⾃由漂浮，它们会聚集在⼀起形成更⼤的结构，如果不能被特殊的酶⾼效清除，它们就会形成斑块。 擒敌拳
这些斑块随后会触发⼀系列的致命反应，它们引发神经炎症并产⽣⼤量的 tau 蛋⽩。⽽这⼀连串的反应则会导致神经元死亡。淀粉样蛋⽩理论看起来似乎成为了阿尔茨海默症的正解。除了阿尔茨海默病患者⼤脑⾥都有这种病变，淀粉样蛋⽩的产⽣机理也很明确。
如果不及时清除掉这些淀粉样蛋⽩，它们就会进⼀步诱发炎症反应，促使产⽣tau蛋⽩缠结，最终损害、杀死神经元。与这个理论⼀致，阿尔茨海默病的严重程度，也恰巧与tau蛋⽩缠结的密度呈正相关。
也就是说，这些特定的遗传变异，正好影响了淀粉样蛋⽩相关的通路，或是⼤脑中的炎症反应。但阿尔茨海默病患者都并⾮是这种遗传性的早发性疾病，实际上，⼤多数阿尔茨海默症患者患上的都是所谓的“散发性”阿尔茨海默病，这种病通常发⽣在晚年，与早发性完全不同。
根据淀粉样蛋⽩级联假说，⼤脑中的β-淀粉样蛋⽩斑块的积累是散发性阿尔茨海默病的主要原因。根据这个定义，⼤脑中满是斑块的⼈应该患有阿尔茨海默病。然⽽，结果却并不如此：验⼫结果标明，1/4到1/3的⾮阿尔茨海默病患者的⼤脑中也充满淀粉样斑块。
此外，如果淀粉样蛋⽩级联假说是正确的，那么从阿尔茨海默病患者的⼤脑中去除淀粉样蛋⽩斑块将会改善病症，或者⾄少不会使病症恶化，但事实并⾮如此。在2002年⾄2012年的⼗年间，在阿尔茨海默病临床试验中测试的145种降低β-淀粉样蛋⽩的药物中，尽管⼀些药物确实成功降低了β-淀粉样蛋⽩⽔平，但却没有⼀种延缓疾病的进展。
如何证明“病菌导致阿尔茨海默病”？
在堪称经典的淀粉样蛋⽩级联假说不断受到质疑的另⼀边，微⽣物感染造成阿尔茨海默症的理论却受到了越来越多的⽀持。2018年，⾝兼免疫学家和企业家的莱斯莉·诺林斯（Leslie Norins）甚⾄豪掷100万美元，奖励任何能证明“病菌导
持。2018年，⾝兼免疫学家和企业家的莱斯莉·诺林斯（Leslie Norins）甚⾄豪掷100万美元，奖励任何能证明“病菌导致阿尔茨海默病”的科学家。
事实上，除了微⽣物或导致阿尔茨海默症外，微⽣物感染造成恶性疾病在医学史上也并⾮⾸次。150多年前科学家就已经发现，⼈⾁眼见不到的细菌可以导致、伤寒、等传染病。在此发现后，微⽣物致病理论很快获得⼴泛接受，并对许多看起来并不相关的医学领域产⽣了巨⼤影响。
⽐如，20世纪80年代，两名澳⼤利亚科学家就发现幽门螺杆菌会引发胃溃疡，⽽在此之前，医学界往往将胃溃疡的发病归咎于精神压⼒、吸烟和酗酒等原因。这⼀发现在获得证实后，成功让这两位澳⼤利亚科学家在2005年荣获诺贝尔⽣理医学奖。
再⽐如，HPV病毒可导致⼦宫颈癌的发现也是病毒感染造成疾病的⼀重⼤发现。这⼀发现让宫颈癌成了⾸个⼈类明确病因的癌症，关于宫颈癌的研究也⾃此进⼊⼀个全新的阶段。如今，HPV病毒疫苗正拯救着成千上万⼥性的⽣命。并且，科学家还估计，⼈类所患癌症中，有⼤约12%是由病毒引起。
但不论是微⽣物感染造成怎样的疾病，在这⼀理论被提出的开始，⼈们往往并不能给予理解，甚⾄认为感染假说是“荒谬”的。现在，⼈类对阿兹海默症的理解，可能也正在经历⼀场类似的理论⾰命。
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事实上，感染可以侵⼊⼤脑并影响认知的观念并不新鲜，并且已被研究证实。科学家们研究得越多，就越发现⼤脑——这个历史上曾被认为是受⾎脑屏障保护的⽆菌器官，经常被微⽣物渗透。
1911年，阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）发现梅毒性痴呆患者和阿尔茨海默病患者的⼤脑有相似之处。如果梅毒在体内感染超过10年，⼀种螺旋形细菌会侵⼊并损害⼤脑，引发淀粉样斑块的形成，诱发痴呆。
单纯疱疹病毒性脑炎，是⼀种罕见的由单纯疱疹病毒-1型（HSV-1，引起唇疱疹的病毒）引发的并发症，可以导致脑损伤；蜱传莱姆病可引起记忆丧失和脑炎症；随着时间的推移，⼈类免疫缺陷病毒（HIV）也会导致痴呆；还有寨卡病毒，这种由蚊⼦传播的病毒可以侵⼊发育中的⼤脑，限制它的⼤⼩和发育。
2018年，发表在《细胞》出版社旗下Neuron期刊上的⼀项研究⽤⼤数据的⽅法探索了阿尔茨海默病患者与健康⼈的⼤脑样本是否有⼀致的基因表达，结果发现了不少基因表达的改变，似乎和病毒感染有关。进⼀步分析表明，在患者⼤脑样本中，⼈类疱疹病毒（HHV）6A与7⽔平明显上升，且能影响BACE1、PSEN1、APBB2等经典的“阿尔茨海默病基因”的表达。
同年，地区的科学家们发表了⼀项长期⼤型研究的结果——在30000多⼈⾥，感染疱疹病毒的患者，罹患⽼年失智症的风险是对照组的2.6倍。⽽在使⽤抗病毒药的体中，这⼀风险降低了90%。
2019年，⼀项发表于《科学》⼦刊Science Advances上的研究发现，在阿兹海默病患者的⼤脑中，存在⼤量导致⽛周炎的⽛龈卟啉单胞菌及其所分泌的毒素。相应的，被这种细菌感染的⼩⿏，⼤脑中的β淀粉样蛋⽩有所增多，⼤脑的病变也更为频繁。
但不论是多少诸如此类的研究，都并不能证明细菌感染会引发阿尔茨海默病，它们只是暗⽰两者相互关联。
证据与争议并存
虽然多年来，淀粉样蛋⽩假说与感染假说的⽀持者都互相争议其假说的正确性，但⼀种新的观点认为，微⽣物感染论并不是淀粉样蛋⽩理论的替代，⽽更像是⼀个补充。⽽不久前的10⽉，《⾃然-通讯》的⼀项研究就给这⼀观点添加了⼒证。来⾃德国神经退⾏性疾病研究中⼼研究者发现，病毒表⾯的糖蛋⽩可能会促进蛋⽩聚集体的扩散。
也就是说，淀粉样蛋⽩不仅仅是⼀种毒害分⼦，⽽是本⾝有重要的作⽤：清除⼤脑的感染。正常情况下，这些蛋⽩
布谷鸟2010会“事了拂⾐去”，但年龄或遗传上的因素，会打破这个系统的平衡，积累过多的淀粉样蛋⽩，产⽣问题。
研究⼈员从蛋⽩致病种⼦（proteopathic seed）的传播过程⼊⼿，这⾥的种⼦指代的便是病理性的蛋⽩沉积，它们不仅能在感染细胞中招募单体的病理蛋⽩使其成长成聚集体，还会借助细胞外囊泡或是细胞间的直接接触传播到未受影响的细胞。
通常情况下，细胞外囊泡能运输的病理性蛋⽩⾮常有限。但如果在病毒存在的情况下，形势则会有着⼤逆转——因为病毒上的糖蛋⽩能起到帮助细胞结合的功能，增进细胞之间的联系。
⽐如，⽔泡性⼝炎病毒糖蛋⽩VSV-G就被认为能促进囊泡外运输，帮助货物转运到接收细胞中，VSV-G能与⼏乎所有细胞表⾯都表达的LDL受体结合。在新研究的测试中，研究⼈员分析了Tau蛋⽩聚集体。果不其然，VSV-G的表达也可以助⼒Tau蛋⽩在细胞间的传播过程。
值得警惕的是，新冠病毒表⾯的刺突蛋⽩同样可以实现传播蛋⽩致病种⼦的功能。研究设计中，表达刺突蛋⽩的供体细胞可以显著地将Tau蛋⽩聚集体传播到表达ACE2受体（刺突蛋⽩的天然结合区）的细胞系中。
要知道，在当前的新冠病毒⼤流⾏期间，⼀些科学家已经开始担⼼新冠病毒可能会增加⽼年痴呆症的
风险。纽约西奈⼭医学院的研究⼈员2020年就在《阿兹海默症期刊》上发⽂如此警告，“可能有⼀些⼈在不知情间已感染新冠病毒，病毒悄然⼊侵⼤脑⽽导致神经退化”。
到⽬前为⽌，有⼀些迹象也表明，新冠病毒感染可能会导致神经损伤。例如，在阿兹海默症协会的⼀次学术会议上，⼀份提交的报告分析了已康复的新冠病毒患者的⾎液样本，发现这些⾎液样本中伴随阿兹海默症发病时常见的标志性化学物的⽔平有所升⾼。
淀粉样蛋⽩假说与感染假说的争议延续已有多年，即便是撇开历史和偏见不谈，关于引起阿尔茨海默症的这两⼤假说也依然存在诸多问题，⽽不是提供答案。这⼀领域需要更多严格的研究，才能确定感染是否与阿尔茨海默病有因果关系。当然，我们最终会知道发⽣了什么，但由于⼤脑的复杂性，能否及时或许才是真正的挑战。
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