摘要：阿尔茨海默病是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，线粒体在病程中结构有相应的变化。病程中，线粒体的损伤主要是电子传递链的损伤及线粒体DNA突变的增多两方面，其机制与淀粉样蛋白、Tau蛋白及早老蛋白等有关。 关键词：阿尔茨海默病，线粒体，Tau蛋白，β-淀粉样蛋白
阿尔茨海默病(AD)亦称老年性痴呆症，是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，临床主要表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍以及人格改变等症状。AD的主要病理特征有：大脑皮层和海马出现β-淀粉样蛋白聚集形成的老年斑、Tau蛋白常聚集形成的神经纤维缠结以及脑皮层和海马区神经细胞大量减少丢失①。最近研究表明，AD病变过程与线粒体能量代谢障碍有着密切的联系，本文综述了AD病变与线粒体结构功能异常间的联系。 （一）AD中的线粒体损伤
1. 电子传递链的损伤
AD线粒体损伤最主要表现为电子传递链的损伤， 而电子传递链损伤主要是电子传递酶——细胞素C氧化酶的缺陷。细胞素C氧化酶的异常会使反应性氧化物含量升高、神经元能量存储减少并打破能量代谢平衡，细胞素C氧化酶活性的降低及其所导致的线粒体功能障碍会选择性损伤AD病人脑中的某些神经元。现已证明β-淀粉样蛋白可使细胞素C氧化酶活性降低②。线粒体DNA突变会导致电子传递链功能损伤，继而降低ATP合成量、增多毒性氧化自由基的合成量并破坏钙离子内环境的稳定，这些会持续加剧线粒体内蛋白及脂质的氧化并开启线粒体转运通道，此与神经元的衰老和死亡有关③。
2. 线粒体DNA突变的增多
A D线粒体损伤其次表现为线粒体DNA突变的增多。线粒体DNA突变可以是遗传的也可以是后天发生的，通常具有组织特异性，即虽然线粒体DNA突变存在于所有组织，但只有一部分表现出致病性。线粒体DNA的突变会导致电子传递链活性的降低、加剧反应性氧化物对周围细胞成分的损伤。有研究提示，AD患者的电子传递链功能障碍存在于从血小板到脑的很多组织，由此表明线粒体DNA突变似乎不能解释体内广泛发生的电子传递链异常；而另一种解释是线粒体DNA突变发生较早，随时间推移慢慢积累，干细胞是此突变基因克隆
扩增的源泉，这或许可以解释体内广泛发生的电子传递链异常④。
（二）淀粉样前体蛋白及β-淀粉样蛋白对线粒体的影响 松香油
1. 淀粉样前体蛋白对线粒体的影响
线粒体改变与淀粉样前体蛋白的过量合成有着密切的关系。研究发现，淀粉样前体蛋白过度表达会导致细胞素 C氧化酶活性下降，线粒体肿胀、内外膜破裂、嵴断裂且模糊不清。Du等研究表明，淀粉样前体蛋白可增加线粒体内活性氧的生成，改变线粒体膜透性转移孔的开放十一届全国人大二次会议⑤。淀粉样前体蛋白直接定位与线粒体膜上，其结合位点是线粒体基质中醇脱氢酶，该酶受到损伤会使氧自由基的形成。有研究表明，淀粉样前体蛋白与线粒体膜上转运蛋白复合体结合，阻断了蛋白质的运输，影响了线粒体的正常功能，特别是能量的产生，这可能是造成线粒体功能障碍的主要原因。
2.β-淀粉样蛋白对线粒体的影响
β-淀粉样蛋白可以改变线粒体形态结构，造成线粒体生理功能的改变，甚至促使神经元细
胞凋亡的研究已成为一个不争的事实。但β-淀粉样蛋白造成线粒体变化的分子机制仍不明确。目前主要有两种方式解释该机制。（1）细胞内基质中的淀粉样前蛋白进入线粒体，裂解β-淀粉样蛋白，β-淀粉样蛋白在线粒体的积累促使线粒体结构功能障碍⑥辣椒红素的提取。（2）细胞质膜中淀粉样前蛋白裂解为β-淀粉样蛋白， 可溶性的β-淀粉样蛋白经特定的机制进入线粒体，在线粒体聚合、积累造成线粒体功能障碍。在AD患者脑细胞中发现，淀粉样前蛋白定位与线粒体膜上，且β-淀粉样蛋白在细胞内的积累会对淀粉样前蛋白的裂解有调节作用⑦。
（三） Tau蛋白和线粒体
Tau蛋白主要在神经元轴突中表达，其通过与微管结合可促进微管装配与集合，同时Tau蛋白磷酸化程度决定了其与微管的结合能力，磷酸化程度越高结合能力越低，故调节Tau蛋白的磷酸化程度对调节微管的动态不稳定至关重要。在培养细胞中，类似于线粒体和溶酶体等细胞器的顺向转运可被Tau蛋白的过表达抑制。在初级视网膜神经节细胞，转染Tau蛋白后会抑制线粒体、淀粉样前蛋白小囊泡和其他细胞组件的轴突运输，使得轴突营养中断且对应激具有易感性，这种抑制作用可通过微管亲和力调节激酶使Tau蛋白磷酸化来解除。
在果蝇幼虫运动神经元内过表达人类Tau蛋白会引起神经肌肉接头显著的形态学和功能异常，且突触前终末的线粒体功能也出现明显障碍。敏感性神经元的线粒体和溶酶体活性下降会损伤突触终末的功能，同时会导致突触终末的变性，为 A D典型症状。此外，轴突运输速度减慢会影响淀粉样前蛋白等蛋白质的适当分配，Tau蛋白过表达和易位引起的运输抑制可能会使β-淀粉样蛋白生成增多，通过β-淀粉样蛋白对线粒体造成损伤。Tau蛋白和β-淀粉样蛋白在对线粒体损伤方面具有协同作用且Tau蛋白磷酸化这一病理过程参与线粒体的功能紊乱⑧。
（四） 早老蛋白和线粒体
早老蛋白突变与家族性AD的早期发病和β-淀粉样蛋白的过量表达有关。早老蛋白主要有ps1、ps2两种，与AD发病相关的最主要的是ps1。目前已报道的ps1突变多于100种，与近一半家族性AD的早期发病有关。Ps1突变主要集中于蛋白质序列的跨膜区，会影响线粒体膜的渗透性，ps1在线粒体的内膜有大量表达，同时ps1的突变和淀粉样前蛋白处理过程的异常有关，进而引起β-淀粉样蛋白生成增多。在ps1突变的小鼠的突触小体，由于β-淀粉样蛋白的刺激，线粒体膜去极化程度和半胱天冬酶的活性均比野生型小鼠高。Ps1相关蛋白
过表达可促进线粒体内细胞素C的释放，活化激酶3进而导致细胞凋亡，这些结果表明未受损的ps1可通过调节线粒体膜的通透性潜在保护细胞使其免于凋亡，而ps1突变细胞反应性氧化物水平升高、钙离子内环境稳定被打破、并对代谢损伤敏感及易引起线粒体的损伤⑨。
（五）结语
AD线粒体损伤表现为电子传递链的损伤与线粒体DNA突变的增多，β-淀粉样蛋白、Tau蛋白和早老蛋白均可导致线粒体损伤。线粒体既是AD的病因之一，亦是 AD发病的早期征兆，对AD线粒体损伤机制进一步阐明不仅能为研究 AD的病理机制提供新思路，而且可为AD及其他神经疾病的提供新依据。
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