• 596•浙江临床医学2020年4月第22卷第4期
•综述•
方涵杨再兴
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阿尔茨海默氏病（AD)是一种进行性神经退行性疾病, 是老年人中最常见的痴呆类型。AD主要表现为神经精神症 状，例如进行性记忆障碍，认知功能障碍，性格改变和语言 障碍，严重影响社交、职业和生活功能。2011年，美国国 家老龄研究所和阿尔茨海默病学会联合发布了 AD诊断指南，该指南将AD分为三个阶段，即无症状的临床前AD,AD源性轻度认知损害（M CI)和AD痴呆[|]。在2018年，N IA- AA建议进一步更新，统一了影像学和生物标志物的研究框 架，并将生物标记物分为A T (N)组，表明淀粉样蛋白沉积 (A)，病理性纤维性Tau蛋白（T)和神经变性（N)。目前，神经心理学测试量表，实验室测试和影像学测试通常在临床 实践中用于阿尔茨海默氏病的早期诊断。大量证据表明，在 AD临床诊断之前某些生物标志物已发生变化，而在临床前 AD和MCI向AD的进展中几乎无变化因此确定生物学 标志物可有助于诊断AD早期，并在病情进展以及疗效的评 价中发挥重要作用。本文回顾了可早期诊断AD的脑脊液中 的生物标志物和替代基质中的生物标志物，以供参考。杯芳烃1脑脊液中的生物标志物
企业年度检验办法
脑脊液由脑室中的脉络膜丛产生，在中枢神经系统中起 重要作用。因为退化坏死的神经元将直接与脑脊液交换其代 谢产物，所以脑脊液中生物标志物的检测将更加直接，并且 可以排除体内许多代谢紊乱，是理想的鉴定标本。
1.1P-淀粉样蛋白研究表明，P-淀粉样蛋白（Ap )的产生增加和清除减少会导致其在脑内异常积聚，从而对周 围的突触和神经元产生毒性作用，会破坏突触膜，并导致神 经细胞死亡。A P是一种由淀粉样前体蛋白（APP)通过淀 粉样代谢途径产生的多肽，其中90%是A P40，其余10% 大部分是A p42。脑脊液A p42作为轻度认知障碍（M CI)患者发生AD的指标，将受到年龄、性别、观察时间和 A P〇E4的影响。目前的临床研究尚未证实A p异常的老人 一定会发展为AD，而在其他神经退行性疾病中也发现脑脊 液中A P的减少，因此在识别AD和其他非AD痴呆方面特 异性低[3]。AD患者的脑脊液中AP42水平低于正常对照组，结合检测A p42水平和A p42/A(540比值可以提高AD的诊 断敏感性和特异性[~。
1.2Tau蛋白Tau蛋白是一种含磷酸的蛋白。AD患者大 脑中的Tau蛋白异常地过度磷酸化并聚集成双螺旋丝状，并 失去正常的生物学功能。异常磷酸化的Tau蛋白的病理沉积 导致神经原纤维缠结（NFTs)的形成，可将其用作大脑过早
作者单位：318020浙江省台州市第一人民医院衰老的标志。与正常老年人相比，AD患者大脑中的NFT数 量更多，分布更广泛。N F T S随着AD的进展而增加，并且 与痴呆症状的程度有关。在AD患
者的CSF中，t-tau和p-tau 浓度升高，这是疾病严重程度的标志，浓度越高，疾病进程 越快。NFT的主要成分是p-tau,p-tau的增加比t-tau对A D 的诊断更有意义。早期临床AD患者的脑脊液中p-tmi水平 与认知功能相关性显著降低，预示AD的发生研究表明，脑脊液A(342、t-tau和p-tau的联合使用可将AD与正常对 照区分开，其敏感性为97%，特异性为75% [6]。由此可见，多种标志物联合诊断的敏感性高于单一标志物，对AD的早 期诊断具有一定的临床意义。feidian03
1.3胰岛素胰岛素可由神经细胞自身合成，或由胰岛p 细胞分泌并透过血脑屏障（BBB)进人中枢神经系统[7]。研 究发现，脑脊液中胰岛素的水平是血液中的25%[8]。A PP 通过非淀粉样代谢途径产生可溶性片段sAPP a,sAPP a具 有神经营养和保护作用，可以竞争性地减少A p的产生，从 而延缓AD的发展。Tau蛋白磷酸化的关键酶是糖原合成激 酶3p(G S K-3P )，而胰岛素可以抑制G S K G3P活性并降 低Tau蛋白磷酸化〜。研究发现，在大鼠的侧脑室长期注射 链脲佐菌素（stz)可以减少大脑中的葡萄糖摄取，从而导致 类似于AD的病理生理变化，例如记忆功能逐渐下降，脑内 葡萄糖代谢减少，突触功能障碍，A p沉积和Tau蛋白磷酸 化[1(1]。中枢神经系统中能量代谢的缺陷在神经退行性疾病 的过程中起着重要作用U U。胰岛素调节人脑内的葡萄糖代 谢，胰岛素分泌减少引起的血糖异常会引起脑内物质运输和 能量代谢受损，从而导致认知能力下降。
表面等离子体共振
看见栏目1.4A p〇E4载脂蛋白E(A p〇E)是一种脂质转运蛋白，在 中枢神经系统的神经元中大量表达，而AP〇E4是其亚型之一。
A P〇E4增加A p沉积，产生神经毒性片段，刺激Tau蛋白磷 酸化，并损害线粒体功能。A p〇E4参与AD发生的机制还需 进一步研究。
1.5其他相关标志物P-分泌酶1、神经颗粒蛋白、ct- 突触核蛋白、神经丝（N F)等与AD的发病机理或其他病理 生理学方面有关，例如生化修饰、酶缺陷、清除和降解途径 #⑴，这些蛋白可用作AD的潜在生物标志物。例如’神经 丝是轴突蛋白，具有高（N F-H)、中（N F-I)和轻（N F-L)分子量，相对于正常人，AD患者脑脊液中的N F-L水平升 高〜]。脑脊液检查是侵人性且不方便获取材料，因此人们 正在寻其他可靠、可重复、非侵人性、易于检测的替代基 质来代替脑脊液检査，包括血液、尿液、唾液等。
2血液中的生物标志物
2.1AP42蛋白目前，关于外周血A(i42与AD 的相关性
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