异氟烷（isoflurane）是用于全身麻醉诱导和维持的常用吸入性麻醉剂。随着临床上该制剂的使用越来越广泛，临床观察到对患者术后神经功能可造成影响，如谵妄、记忆受损、行为性格改变等。但同时也有一些实验表明异氟烷预处理或后处理对中枢神经缺血再灌注损伤有保护作用。本文围绕异氟烷对神经系统的损伤或保护作用的双重机制进行简要介绍。 标签：异氟烷；神经损伤；Caspase-3；神经保护；MPTP
全身麻醉药（general anaesthetic）是一类能可逆性地抑制中枢神经系统功能，使意识、感觉和反射暂时消失、肌肉松弛、内脏反射反应减弱的药物，可分为吸入性麻醉药和静脉麻醉药，主要用于外科手术前麻醉。每年全世界有近亿人在全麻下接受手术，而吸入麻醉药如氟烷、异氟烷等是应用较多的。
2014年，一份包括台湾在内的我国学者在调查了一百万病人的研究报告中指出，手术中的全身麻醉大大提升了病人术后神经损伤的风险[1]，具体表现为术后即刻或长期的记忆能力、计算能力及综合思维能力的下降。早期有学者根据发病时间及临床特征将麻醉手术后的神经损
伤分为两类：麻醉手术后早期出现的称为谵妄（delirium）；另一类持续时间较长的称为术后认知障碍（post operative cognitive dysfunction，POCD）。然而与此相反，最近的一些研究发现麻醉剂具有脑保护作用，如异氟烷能够减少缺血缺氧引起的脑损伤。为此，本文将围绕异氟烷对中枢神经系统损伤或保护的双重作用进行简要介绍。
1.异氟烷的神经损伤作用及其相关机制
随着世界范围手术量和麻醉剂使用的日益加大，全身麻醉药带给手术患者的毒副作用已成为临床被关注的热点。例如异氟烷作为临床上常用的吸入性麻醉剂，其对患者术后神经功能的影响不尽人意。
大量临床观察发现全身麻醉药（如异氟烷、丙泊酚）均能引起老年患者术后POCD，并加重神经元退行性病变等，而使用异氟烷麻醉的患者较其他麻醉药术后认知功能恢复更缓慢，苏醒监护时间也较长[2]。除此之外，一系列的动物实验也从多方面证实了异氟烷对中枢神经系统的损伤作用。例如李国才等以临床常用的中等浓度0.8MAC（最低肺泡有效浓度）异氟烷对老年小鼠重复麻醉来模拟临床上需要多次吸入麻醉的老年患者，结果显示小鼠空间认知功能明显下降[3]。早期有学者认为异氟烷的神经损伤是由于麻醉時的低氧状态
所导致，然而也有学者持相反观点，认为与麻醉引起的低氧、低血糖等生理状态无关。施庆余等采用临床相关浓度1.5%的异氟烷麻醉6小时建立7日龄大鼠吸入麻醉剂模型，结果发现异氟烷可诱导大鼠皮层神经元凋亡，实验过程中大鼠呼吸频率下降但并未出现明显的呼吸停止、缺氧、二氧化碳蓄积等改变，大鼠血糖也一直保持在正常范围，进而可以排除生理状态改变对大鼠神经元凋亡和神经功能的影响[4]。直至最近，异氟烷还被不断证实可引起天竺鼠、猪和非人类灵长类动物等哺乳动物的神经元凋亡[5-6]。 越来越多的临床观察和实验数据指出了异氟烷的神经毒性作用，这使医生在用药时有所警惕。了解异氟烷神经损伤机制并解决或减轻其毒副作用已引起广大学者的关注。Sun等（2014）通过观察在2%异氟烷条件下培养的H4人神经胶质细胞瘤细胞发现，异氟烷可通过抑制细胞内ROS水平的增加，降低细胞内ATP水平，激活Caspase-3表达进而导致细胞凋亡，但是给予50mM葡萄糖培养6小时可有效减弱Caspase-3的激活，改善异氟烷的损伤作用。值得注意的是，老龄是麻醉术后发生POCD的独立危险因素，其发生率可高达44%～61%，表现为记忆受损、行为性格改变、对时间、地点、人物的辨别力下降等。一些麻醉剂已被建议来诱导阿尔茨海默氏病（AD，老年痴呆）的神经病理。而过度磷酸化tau蛋白在AD发病中起着关键作用。本实验室曾观察异氟醚是否可通过增加tau蛋白过度磷酸化
而加重Aβ25-35（老年斑主要成分）诱导的细胞凋亡。结果发现培养的神经细胞（PC12）暴露于20mM的Aβ25-35单独或与2%异氟醚作用6小时后，异氟醚通过不同位点上调了磷酸化tau蛋白的水平，加剧了Aβ25-35诱导PC12细胞的凋亡率。这表明，异氟醚诱导促进tau蛋白磷酸化可能在AD的发展中起到一定的作用[7]。此研究初步揭示了异氟醚加重老年痴呆症状的病理基础，为临床安全使用麻醉剂提供了参考。
2.异氟烷神经保护作用及相关机制
虽然近年来异氟烷可损伤神经功能已得到部分共识，但几乎是同时，异氟烷在多种缺血模型中的保护作用也得到了证实。早期观点认为，异氟烷对神经的保护是由于麻醉状态下患者脑电活动受到抑制，故脑部的能量需求降低，因此对缺血缺氧的耐受增强。而最近的一些研究表明异氟烷可能通过调节相关受体活性影响了下游信号通路的转导，或者通过线粒体的介导来发挥神经保护作用[8]。
现已发现异氟烷预处理后可以有效保护氧糖剥夺后的神经细胞。用2%的异氟烷对氧糖剥夺的BV-2神经小胶质细胞预处理2小时后可以有效抑制Toll样受体4的上调，阻断其下游信号通路（如JNK和NF-κB）转导，大大降低促炎因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素- 6、一
氧化氮等的产生。另外，在大量的动物模型上同样能够证实异氟烷预处理可以抑制氧糖剥夺的神经细胞的凋亡[9-10]。
华南农业大学设备处Zhao等对7日龄SD大鼠左颈总动脉结扎后暴露于8%氧气2小时模拟缺血缺氧状态，结果发现异氟烷后处理组（1.5%异氟烷麻醉30分钟）的新生大鼠水迷宫的表现和海马神经元密度都较对照组显著改善，而这一作用在注射了线粒体渗透性转换孔（MPTP）通道激动剂的大鼠中却并未发现，异氟烷后处理组线粒体Ca2+浓度也较低，提示异氟烷对缺血缺氧后神经元的保护可能是通过抑制MPTP开放、防止线粒体Ca2+超载导致的[11]。此外，异氟烷还可能通过抑制内皮一氧化氮合酶的表达来延迟MPTP的开放，或是通过诱导O-GlcNAc浓度增加来改善线粒体电压依赖性离子通道，从而抑制MPTP的开放，减轻脑的缺血性损伤[12]。异氟烷预处理对脊髓缺血再灌注的保护作用也被不断报道。用1%的异氟烷对模拟缺血性再灌注的C57BL/6J小鼠预处理4小时可以显著改善脊髓缺血再灌注损伤，如脑水肿等[13]。
综上所述，目前普遍认为异氟烷对神经系统的双重作用是与药物浓度、给药时间等因素密切相关。Liu等以不同浓度异氟烷和不同作用时间对成年雄性C57BL / 6小鼠（年龄：8周）
进行麻醉，结果发现低浓度的异氟烷（0.5MAC）麻醉2小时并没有诱导小鼠Caspase-3的激活和显著的神经元凋亡现象，而诱导了海马NMDA受体亚单位NR2B蛋白表达的增加和ERK1/2激活，提高了小鼠的空间学习能力。相反，高浓度的异氟烷（1MAC）麻醉2小时则诱导小鼠Caspase-3的激活并明显增加神经元凋亡，而在麻醉后早期（麻醉后24小时）抑制NR2B蛋白表达和ERK1/2的激活，麻醉2周后NR2B蛋白表达正常，无认知障碍。进一步的实验表明高浓度的异氟烷（1MAC）麻醉处理超过4小时的小鼠在麻醉后2周时出现空间学习障碍。可见，异氟烷对空间学习和记忆的影响是依赖于药物浓度和给药时间这两个因素。
新闻翻译
49日下载3.结语
综上所述，异氟烷对神经系统的影响复杂而多样，既可能造成神经功能损伤，同时也有一定的神经保护作用。已有大量研究数据可以推测，异氟烷对神经系统的损伤和保护作用与其使用剂量、使用时间和中枢神经系统病理状态等因素密切相关。深入探讨异氟烷对神经系统的双重作用机制，将有助于临床采用合理的用药策略，做到趋利避害。
参考文献：
[1]Chen CW，Lin CC，Chen KB，et al.Increased risk of dementia in people with previous exposure to general anesthesia：a nationwide population-based case-control study[J].Alzheimers Dement，2014，10：196-204.
[2]丁海芬，丙泊酚与异氟烷对老年手术患者麻醉后苏醒时间及术后认知功能影响的比较[J].中国基层医药，2013，20（6）：3.
[3]李国才，招伟贤.老年人术后认知功能障碍研究进展[J].广东医学，2007，2（5）：834-836.
[4]施庆余，李世勇，罗爱林.异氟烷麻醉对发育期大鼠神经元凋亡及远期学习记忆的影响[J].华中科技大学学报医学版，2011，39（6）：815-818.
[5]Jevtovic T，Vesna MD.Good Gas，Bad Gas：Isoflurane，Carbon Monoxide，and Which Is Which？[J].Anesth Analg，2014，118（6）：1160-1162.
[6]Sitdikova G，Zakharov A，Janackova S，et al.Isoflurane suppresses early cortical activity[J].Ann Clin Transl Neurol，2014，1（1）：15-26.
eptip[7]Xu J，Zhang R，Zuo PP，etal.Aggravation Effect of Isoflurane on Ab25–35-Induced Apoptosis and Tau Hyperphosphorylation in PC12 Cells[J].Cell Mol Neurobiol，2012，32：1343–1351.
铜仁社区[8]王强，熊利泽.麻醉药的脑保护作用[J].中国继续医学教育，2010，（4）：13-18.
[9]Johnsen DP，Murphy SJ.Isoflurane Preconditioning Protects Astrocytes From Oxygen and Glucose Deprivation Independent of Innate Cell Sex[J].Journal of Neurosurgical Anesthesiology，2011，23（4）：335-340.
[10]Zhao P，JiG，Xue H，et al.Isoflurane postconditioning improved long-term neurological outcome possibly via inhibiting the mitochondrial permeability transition pore in neonatal rats after brain hypoxia-ischemia[J].Neuroscience，2014，18（280）：193-203.
[11]沈潔，刘洋.异氟烷预处理对大鼠肝缺血再灌注损伤的线粒体机制探讨[J].实用药物与临床，2014，1：1-4.
权益资本成本
[12]Ge ZD，Pravdic D，Bienengraeber M，et al.Isoflurane Postconditioning Protects against Reperfusion Injury by Preventing Mitochondrial Permeability Transition by an Endothelial Nitric Oxide Synthase-dependent Mechanism[J].Anesthesiology，2010，112（1）：73-85.
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议