八佰拜
随着人类寿命的增加，神经退行性疾病的患病率也逐年上升。其中阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是最常见的神经退行性疾病，占所有痴呆病例的60-70%，其次为帕金森病(Parkinson's Disease，PD），全球患病人数超过600万。因此探索神经退行性疾病的生物标记物，改善临床检查和诊断是非常必要的。
来自瑞典隆德大学和马尔默斯科讷大学的研究人员在《Nature Medicine》上发布综述，描述了神经退行性疾病生物标记物的最新进展，并就临床和试验中生物标记物的未来方向进行了讨论。
1、对神经退行性疾病生物标记物的需求
在神经退行性疾病的临床诊疗中，准确的诊断非常重要。但即使在专业的诊疗中心，约有25%-30%临床诊断为AD的患者被误诊。对轻度认知障碍（MCI）的患者而言，约30%-50%为早期AD，虽有客观的认知障碍，但因缺乏定性的生物学标记物，很难做出正确的临床诊断。因此需要准确、客观的生物学标记物辅助神经退行性疾病的诊断。
2临床试验和研究
金宏柱
目前有许多针对β-淀粉样蛋白（Aβ）、tau蛋白或α-突触核蛋白的疾病修饰疗法正在临床试验中。特异性的生物学标记物有助于临床试验患者的精确筛查与招募，通过细化的区分，能更好的提高效果。另一方面，上游早期病理改变（如Aβ）可能会触下游发生成新的病理改变（如tau蛋白），后者可独立引发疾病。因此，需要到在典型症状出现之前可以识别疾病病理的诊断性生物标记物。图1 神经退行性疾病的生物标记物
3最新理念的生物标记物
1）Aβ的生物标记物
PET-CT的研究表明，Aβ在发病前20年就开始在大脑沉积。目前已有三种PET配体获得部分国家批准用于AD的诊断检查。以尸检的病理作为金标准，这些PET配体检测Aβ的准确
性非常高。因此，认知障碍患者的Aβ-PET扫描阴性基本上排除AD作为潜在的病因，但Aβ-PET的特异性会随着年龄的增长而降低。
通过检测脑脊液（CSF）中Aβ的不同亚型以及水平的高低，有利于AD诊断及预后的评估。有研究指出AD患者CSF中Aβ42的水平降低了约50%，同时CSF中Aβ42与Aβ40的比率(Aβ42/Aβ40)与Aβ-PET的一致性达到90%。也可对血浆Aβ42/40进行量化，但由于血浆的检测易受影响，稳定性和准确性不及CSF。未来不同血液生物标记物的组合——如，Aβ42/40、P-tau和神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)可能会达到与CSFAβ42/40相同的准确度。
2）tau蛋白的生物标记物
负指数分布tau-PET配体可以与AD脑组织中的不溶性tau原纤维结合，但与其他神经退行性疾病中的tau蛋白结合很少或不结合。大规模临床研究表明，tau-PET在区分AD与其他神经退行性疾病时的诊断精度优于磁共振成像（MRI），其特异性甚至高于Aβ-PET和CSFAβ42 /40，tau-PET与认知缺陷的相关性也比Aβ-PET更高。
纸质材料
尽管AD典型症状以记忆障碍为主，但由于tau蛋白沉积大脑皮层的不同区域，可能会导致一些非典型的AD的临床表现：如tau蛋白对称性的沉积颞顶区域，症状以遗忘为主；tau蛋白沉积左颞，语言症状表现为主；顶枕叶皮质tau蛋白沉积，则以视觉障碍为主；而内侧颞叶tau蛋白的沉积则以执行障碍为主要表现。
EVE-NG
与其他tau蛋白亚型相比，血液中的p-tau可以准确地区分是否有AD神经病理变化的个体，甚至能将AD与其他神经退行性疾病区分。同时可溶性P-tau水平与大脑中不溶性tau蛋白和Aβ的数量相关。在常染体显性遗传的AD和散发性AD中，都发现了血浆P-tau水平在tau蛋白和Aβ出现前开始增加，甚至在痴呆症发作前15-20年就已经发生改变。
3）α-突触核蛋白病理学的生物标记物
α-突触核蛋白虽然可以在CSF中准确的检测，但由于其特异性低，不能很好的区分各类神经退行性疾病，在临床实践和试验中应用不多。超灵敏聚集分析可用于检测脑脊液中α-突触核蛋白，已经揭示了部分神经退行性疾病中α-突触核蛋白构象的不同。
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