阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是以淀粉样蛋白沉积（amyloid-β，Aβ）和Tau蛋白形成的神经纤维缠结为主要病理特征的进行性中枢神经系统退行性疾病。其主要临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。AD患病率与年龄密切相关，平均年龄每增加6.1岁，患病率增加一倍。AD是老年期最常见的痴呆类型，约占老年期痴呆的50%~70%。85岁以上老年人中，AD患病率可高达20~30%。随着我国人口老龄化进程不断加快，中国AD患者人数逐年升高，1990年、2000年和2010年分别约为193万人、371万和569万人，给社会和家庭带来沉重的负担。 临床上诊断AD的常用检验方法是通过腰椎穿刺的方式获取脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF），检测脑脊液中Aβ蛋白及Tau蛋白水平。影像学检查上通过正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET）寻颅内Aβ蛋白及Tau 蛋白沉积阳性病灶。2018年，美国国家衰老研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿尔茨海默病学会（Alzheimer's Association，AA）推荐基于A（Aβ），T（Tau），N（神经变性）病理标志物划分AD和非AD谱系疾病，肯定了CSF检验和PET检查对AD诊断的意义。
但在临床检测具体操作中，CSF标志物检验和PET检查存在较大弊端，如CSF标志物检测需要患者配合乾安县第一中学
行腰椎穿刺术，CSF获取过程繁琐，操作有创且存在一定的穿刺风险，导致患者依从性差。PET检查费用昂贵，只有大的医疗中心才配置PET设备且开展与AD相关的检测，可及性较差，且具有一定的放射暴露，限制了其广泛应用。因此在我国，主要是通过结合临床表现和认知量表对AD进行诊断，特异性较低。
相对于CSF检验及PET检查，血液样本检测具有采样简单、安全性高、可重复性强、适用于追踪随访等显著性优点。因此，科研工作者及临床专家一直尝试在血液中寻敏感性、特异性达标的生物标志物，对于AD的早期诊断及监测具有十分重要的临床意义。那么，目前有哪些潜在的AD血浆生物标志物受到关注呢？ 图1. AD血浆标志物在AD早筛/初诊中的应用示意图
1、血浆Aβ42/Aβ40比值不要闭上眼睛
在CSF中，Aβ42/Aβ40比值具有明显的双峰分布特性，使得Aβ42/A β40比值成为诊断AD的经典生物标志物。Aβ42/Aβ40比值降低，反
映了脑脊液中Aβ42蛋白的特异性消耗，其内在机制可能与Aβ42蛋白参与斑块沉积有关。在AD患者血浆中，也可以观察到类似的Aβ42/Aβ40比值降低。目前已经开发了几种免疫沉淀质谱(IP-MS)方法，可从血浆中提取Aβ蛋白并通过MS方法量化。有研究表明，与PET 阴性的人相比，在淀粉样蛋白PET阳性的人中观察到血浆Aβ42/A β40水平明显降低。此外，已有公司在开发血浆Aβ42/Aβ40的免疫化学检测方式，这些新的检测方法更适合在常规临床化学实验室（医院检验科）中实施。
Aβ42/Aβ40在血浆与CSF中含量存在较大差异，相对于CSF，血浆A β42/Aβ40诊断方法还需进一步的改进。因为Aβ阳性和Aβ阴性个体之间血浆Aβ42/Aβ40的差异范围较小，其原因可能是外周血中存在其他来源的Aβ蛋白，导致血液中的Aβ42/Aβ40变化的程度相对较小。而由于CSF中成分较为单纯，因此在相同病理条件下，Aβ42/Aβ40减少程度更为明显。综上所述，血浆Aβ42/Aβ40检测不如CSF样本稳健，这在临床检测中对血浆中Aβ42/Aβ40微小变动的精准检测提出了更高要求。
2、血浆磷酸化Tau蛋白（p-tau）
近年来，有研究团队发现血浆中p-tau作为诊断AD的标志物具有较高的敏感性，可作为AD血检的理想标志物。p-tau蛋白磷酸位点多位于Tau蛋白的181氨基酸(p-tau181)、217氨基酸(p-tau217)或231氨基
酸(p-tau231)。一项关于神经病理的临床研究发现，血浆中p-Tau
蛋白表达水平与颅内Aβ斑块沉积及Tau神经缠结程度显著相关。基于这种关联，血浆中p-tau蛋白表达水平可用来区分患者脑部是否存在AD的病理性改变。更重要的是，血浆中p-tau蛋白只有在AD患者中观察到表达水平升高，在其他Tau蛋白相关性疾病（如进行性核上性麻痹、基底皮质变性或匹克氏病）中无异常表达，表明血浆p-tau蛋白对AD诊断具有较高的特异性。央视新闻频道改版
在大规模临床试验研究中，血浆p-tau已被证明可以准确区分AD型痴呆与非AD型神经退行性疾病相关痴呆，并且具有较高的准确性。AD痴呆患者的血浆p-tau水平比非AD神经退行性疾病患者增加了约250%~600%。其中血浆p-tau217水平在AD患者中升高最为显著，并且血浆p-tau217水平对AD诊断有效率已接近CSF标志物和tau-PET。此外，在轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者中，血浆p-tau181和p-tau217已被证明可以准确预测未来2~6年内出现认知能力下降和转化为AD痴呆的患者。在AD早期阶段，血浆p-tau水平随时间逐渐增加，其机制可能与神经元受AD病理影响后合成和分泌p-tau增加有关。血浆中p-tau217水平在AD的临床前和前驱阶段均显示增加。
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血浆p-tau水平在临床试验中评估和监测新药对于AD效果具有十分广阔的应用前景。在2021年阿尔茨海默氏症协会国际会议期间，据报道血浆p-tau217浓度因多奈单抗（donanemab）而降低（结
果未发表），经阿杜那单抗（aducanumab）后也显示出类似的结果（在这种情况下p-tau181减少）。
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图2.AD血浆标志物在临床试验中评估和监测新药中应用示意图
3、血浆神经丝蛋白轻链
(neurofilament light, NfL)
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一直以来，CSF中的NfL是神经轴突损伤的标志物。脑脊液和血液中NfL浓度升高主要见于肌萎缩侧索硬化症(ALS)、额颞叶痴呆（FTD）、非典型帕金森病、多发性硬化（MS）和HIV相关的神经认知功能障碍。在AD患者中，NfL浓度在CSF和血浆中都有一定程度的升高，在CSF 中NfL浓度升高的患者，
其血浆中的NfL也会相应升高。
在散发性AD患者中，血浆NfL浓度增加与Aβ和tau阳性相关，但是血浆中NfL浓度上升主要在更晚期的痴呆阶段中可见。除此之外，NfL 在血浆中的表达程度与年龄有较大的相关性，临床上使用该指标时，如何规避年龄对检测结果的影响，这可能是最重要的命题。
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