Nat.Aging︱老药新用重磅发现——西地那非有助于预防或老年痴呆 2xxpp2021年12月6日，克利夫兰医学中心Lerner研究所方坚松博士（第一作者，现广州中医药大学副研究员）等联合在Nature 子刊渔船柴油机
Nature Aging上在线发表了题为“Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease”的研究论文。该研究报道了一种基于内表型网络方法的AD药物重定位策略，结合对包含723 万人的保险记录数据库进行回顾性队列分析，发现了老药西地那非（sildenafil）与AD发病风险的降低显著相关(风险比 (HR)= 0.31, 95% 置信区间(CI) 0.25–0.39, P< 1× 10的-8次方)。进一步倾向性评分分层分析发现，西地那非与其它几种药物（地尔硫卓、格列美脲、氯沙坦和二甲双胍）相比，同样可显著降低AD发病风险。研究还发现，在AD病人来源的多功能干细胞分化的神经元模型中，西地那非可显著增加神经突生长并降低磷酸化Tau蛋白表达，从机制上进一步支持了其对 AD 的潜在应用价值。总之，该研究证明了内表型网络结合临床电子病历挖掘可作为一种有效促进AD药物开发的策略，同时可应用于其它神经退行性疾病的药物发现。 1
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研究背景
阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”， 是一种严重的神经退行性疾病，主要临床特征表现为记忆力减退、思维迟缓以及性格和行为的改变。目前，全球
约有5000万AD患者，且随着全球老年化的加剧，其患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔兹海默症患者将增加至1.5亿以上。令人遗憾的是，AD的病因复杂，科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制，至今也仍未有真正逆转AD进程的药物上市。近十年来，随着药物重定位在新药研发中迸发出了巨大潜力，科学家们开始关注于通过老药新药途径开发抗AD药物, 据统计目前已有近30多个FDA已上市的药物正在做AD相关的临床试验。
AD发病机制复杂，主流观点认为病因是β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白沉积造成的神经元大量死亡。即Aβ形成斑块，tau蛋白形成神经纤维缠结，共同危害神经元健康。然而，数十年来靶向这两个靶点的AD药物临床试验却鲜有成功。目前越来越多的临床与实验表明，AD的诱发主要来自于Aβ和tau的相互作用，而非单纯Aβ或tau引起，即Aβ和tau存在协同作用（Nat Neurosci. 2020;23:1183-93; Alzheimers Dement. 2017;13, 644–53；Cell Rep. 2019;29, 3592–604）。内表型网络是一类能够表征某一独立生物体系功能中间遗传特征的分子网络，可进一步发展为多种遗传学相关的疾病。此前方坚松博士等受邀药学顶级期刊 Medicinal Research Reviews 杂志（第一作者），发表了题为“Harnessing endophenotypes and network medicine for Alzheimer's drug repurposing”的前沿综
述，提出了基于网络医学框架的AD内表型网络假说（Med Res Rev. 2020 ;40(6):2386-2426）。该假说认为复杂性疾病AD涉及多种病理机制，每一种病理机制可以抽象为一种内表型（Endophenotype），而这些表型可以同时参与多种疾病的发病机制。
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在此篇Nature Aging研究中，作者们旨在运用先前提出的内表型网络方法开展抗AD的药物重定位研究，并结合大规模的临床电子病历数据挖掘评估候选药物与AD疾病风险之间的关联性，同时结合体外AD细胞模型研究其作用机理（图1）。
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图1 基于内表型网络方法的抗AD药物重定位策略
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主要发现
研究团队首先通过整合144个高质量的AD种子基因用于构建Aβ与Tau互作内表型网络（图2），并使用最大连接子图LCC方法证明该网络具有显著的模块特征。接着证明了与单独靶向Aβ与Tau的药物相比，同时靶向Aβ与Tau蛋白的AD在研药物与多组学来源的AD疾病模型具有更为显著的AD网络近邻特征，即表现出与AD更好的病理相关性。基于此他们构建并论证了Aβ与Tau互作内表型网络能够很好的拟合AD的病理特征，并采用该网络模型预测了美国FDA的1608个已上市药物，发现了66个潜在的抗AD药物。
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