过度磷酸化的tau蛋白在几种神经退行性疾病的细胞中形成了纤维状的细胞内夹物，包括阿尔茨海默氏症。 m2m平台在疾病发展过程中，神经元tau蛋白夹杂物首先出现在脑反式嗅皮质并且似乎从那里蔓延到大脑左侧海马回区组织和大脑皮层。
当夹杂物发展到海马回时认知功能发生明显缺陷，阿尔茨海默病的病理学上的特点为：
①大量的具有tau蛋白夹杂物的新皮层
②丰富的细胞外β-淀粉样蛋白沉积。
Pick病，进行性核上性麻痹，皮质基底节变性等疾病的特点是tou蛋白夹杂物丰富，缺乏β-淀粉样蛋白沉积。
Tau突变导致家族性的额颞叶痴呆，肯定该tau蛋白的功能失调足以引起神经退行性疾病和老年痴呆。
因此，转基因小鼠对人类神经细胞tau蛋白表达变异（例如，P301S），是一些蛋白病的基本特征，包括神经退行性疾病和由过度磷酸化tau蛋白组成的丰富的纤维状物质。
相反，小鼠型线表明野生型tau蛋白单体异构不会产生纤维状tau蛋白或显示神经退行性疾病。
在这里，我们使用了tau蛋白表达线来研究tau疾病是否可以传播。
我们证实，将tau蛋白P301S突变表达小鼠的脑抽提物注入到野生型tau蛋白表达的动物脑中可诱导人类tau蛋白组装成丝状并将这种病理现象从注射区扩散到邻近的大脑区域。 转基因鼠系ALZ17和P301S的Tau蛋白被用来做实验。ALZ17家系的小鼠，能表达人脑中最长的tau蛋白异构体（长达441个氨基酸）但不使tau蛋白聚合成纤维状（补充资料，图S1a）。
相比之下，在P301S鼠系中，p301S基因能表达383个氨基酸的人类tau蛋白异构体，p301s突变导致遗传性额颞叶痴呆，生成大量的tau蛋白纤维状夹杂物（补充资料，图S1a）
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图1 ALZ17小鼠对注射的tau蛋白的病理学感应，注射物为人P301S tau蛋白的转基因小鼠大脑抽提物。
（a）将18个月大的ALZ17系小鼠的海马回CA3区用抗tau蛋白的抗体AT8染，或Gallyas-Braak银染或抗tau抗体AT100染。
非注射（左），注射非转基因小鼠的大脑抽提物18个月后的对照组（中）注射六个月大的人P301S tau蛋白的转基因小鼠大脑抽提物15个月后的实验组（右）。
各部分用苏木精染不褪。，比例尺，50微米（所有小组倍率相同）。
（b）免疫电镜观察ALZ17小鼠大脑中的抽提纤维，在注射了人P301S tau蛋白的转基因小鼠大脑抽提物15个月后。用抗tau蛋白血清134，189和304，及抗 体AT100标记。比例尺，100纳米
（c）在没有纤维状tau蛋白病症的ALZ17小鼠体内注射tau蛋白免疫耗竭的人tau蛋白P301S大脑提取物。左上面板显示抗tau蛋白的抗体HT7的免疫印迹，HT7是（线1）后和（线2）免疫衰竭前从P301S系小鼠大脑中提取的。
有源滤波器右上方和下方的板显示的是ALZ17系小鼠用tau蛋白免疫耗竭的P301S系小鼠大脑提取物注射6个月后用Gallyas-Braak染的齿状回，海马伞和脑下脚。
各部分都有复杂的苏木，比例尺，50微米（所有小组倍率相同）。完整扫描免疫印迹数据在的补充资料中，图。S7。
383个氨基酸和441氨基酸的tau蛋白异构体都包含4个聚合的微管重复，但它们
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在氨基末端两个可选的29个氨基酸的插入不同。
为了研究tau蛋白聚合是否可以传播，我们提取6月大的人类tau蛋白P301S小鼠脑组织进行匀浆并注射的到三个月大的ALZ17系小鼠的海马回和覆大脑皮层。注射前，将匀进行浆免疫印迹和免疫电镜分析。人类tau蛋白可由免疫印迹法检测为55,000-64,000蛋白带（55 - 64K）（补充资料，图。S1b）。
最慢的迁移tau蛋白的种类是免疫反应性的抗体AT100（补充资料，图。S1b）和其他磷酸化依赖抗tau蛋白抗体。（未显示数据）
免疫电镜显示，组织提取物中观察到tau蛋白纤维（补充资料，图。S1c）。
注射人类tau蛋白P301S小鼠脑提取物能诱导ALZ17小鼠tau蛋白聚合的病理现象，如由Gallyas- Braak银染染现象（图1a）和由免疫电镜观察到tau蛋白纤维丝的存在（图1b）所示。
将注射脑提取物液6个月，12个月和15个月后（每组五个平行）细胞内观察Gallyas-Braak染现象。
除了银染阳性神经细胞体和程序，注射tau蛋白P301S系小鼠脑提取物会导致抗体AT100免疫反应的出现（图1a），这种反应是受tau蛋白指示。
相比之下，没有银染阳性病变的则观测到的相应水平的十八个月大的未注射ALZ17系小鼠的海马回（补充资料，图18。S2A）或注射非转基因对照组小鼠大脑提取物15个月后的ALZ17系小鼠得海马回（图1a）。
图2在注射部位ALZ17小鼠的Gallyas-Braak染阳性结构数目暂时性增加（注射部位距离前囟-2.5毫米）。
（a）银染阳性结构在统计学上的显着增加，在6至12个月及12至15个月的海马回可以观察到。
在12至15个月可观察到大脑皮层显着增加。
结果表示为平均值± （5个）; * P<0.05。
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（b）在6至12个月，12至15个月的海马回，可观察到显着增加的神经毡细丝和卷曲小体。
12至15个月中可观察到神经原纤维缠结显着增加。
结果表示为平均值± （5个）; * P<0.05，** P<0.001; *** P<0.0001。（c）Gallyas-Braak染的ALZ17小鼠海马区（CA1区，辐射层和脑下脚），分别在ALZ17小鼠在注射人P301S tau蛋白脑提取物注射第6个月上旬，第12个月中旬和第15个月下旬。
各部分用苏木精染不褪。
比例尺，50微米（所有小组倍率相同）。
用在P301S提取的免疫耗竭的tau蛋白注射ALZ17动物6个月后没有发现任何Gallyas染或AT100阳性结构（图1C）证明了tau蛋白的存在对于P301S提取物诱导tau蛋白纤维状疾病是必要的。
18个月大的ALZ17小鼠在海马回中的AT8免疫反应（反映tau过度磷酸化），但不被AT100染，就像前面报道的。
将人tau蛋白转基因P301S系小鼠大脑提取物注射后，AT8免疫反应（反映tau
过度磷酸化）变得更加普遍，tau蛋白过度磷酸化也变得普遍（图1a）。
在ALZ17系小鼠的不同细胞类型中注射P301Stau蛋白，其诱导产生纤维状的tau蛋白的病理不同。
ALZ17 mice (Supplementary Information, Fig. S2b).人类中发现的tau蛋白
疾病中银染阳性结构形态难以区分，在被注射的ALZ17系小鼠大脑中很明显（补充资料，图。S2b）。
它们包括神经纤维缠结（小组1和2中的箭头标记），神经毡细丝（小组1和2的箭头方向）和少突神经胶质细胞卷曲小体（小组3和4中的箭头）。银染阳性结构也对tau蛋白过度磷酸化具有免疫反应（补充资料，图。S2b小组2和3）。
从被注射的大脑提取丝上装饰着磷酸化依赖的抗tau抗体及具体的N -端插入的tau亚型抗体（图1b），。
因此，人野生型441个氨基酸的tau蛋白异构体在ALZ17系小鼠中表达形成了纤维丝而不是由注射材料产生。
这个结论也被另一个实验发现支持，即用P301S系小鼠大脑提取物注射ALZ17系小鼠生成的夹杂物与N端插入的tau蛋白的特异性抗体会产生免疫反应（补充资料，图。三）。
注射P301Stau蛋白大脑提取液的ALZ17系小鼠，一天后没有观察到被银染（未显示数据）。
在观察ALZ17小鼠注射P301S tau蛋白脑提取物15个月后，对比未注射的
ALZ17动物而言它都没有神经元的损失，星形胶质细胞增生，炎症，轴索损害或髓鞘崩溃的迹象（补充资料，图。四）。
在ALZ17系小鼠中tau蛋白纤维状的诱导是时间和大脑区域的依赖。
海马回定量评估表明，注射后6个月，12个月和15个月的在银染阳性的病变数
量显着增加，（图2A条，三）。
神经毡细丝是最丰富，其次是卷曲小体和神经纤维缠结（图2b）。
大脑皮层同样符合这个事实，虽然这里会逐渐发展成为少银阳性结构（图2a）。
银染的阳性现象没有局限于注射区域，但波及到邻近大脑区域，如可视化三个冠状大脑部分包括注射部位和前水平1.7毫米和1.3毫米后的注射部位（图3，表1）。
利多卡因胶浆在注射层，丰富的银染出现在海马，穹隆，视束和丘脑，在更远的区域有较少的不正常的结构，如内侧丘系，未定带和大脑脚。
下丘脑是纤维状tau蛋白病理发展最遥远的区域，（距离注射部腹侧4毫米；一成年小鼠的大脑注射高度约为5.5毫米，长度13毫米）。
在注射层面前部约2mm的位置，纤维状tau蛋白病理在穹隆，丘脑，内囊，尾
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