胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）临床应用医药专家共识（2023）
要点
糖尿病（DM）是最常见的慢性疾病之一，我国是世界上糖尿病患者最多的国家，成人糖尿病患病率已高达11.9%，其中2型糖尿病（T2DM）约占90%，肥胖和超重人糖尿病患病率显著增加。T2DM是由胰岛β细胞功能衰退、胰岛素作用缺陷以及胰高血糖素分泌异常等共同作用所导致。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是T2DM领域的一类新型降糖药，可显著改善T2DM的一些关键性病理生理缺陷，并具有减少心血管死亡、改善动脉粥样硬化、减轻体质量、降低收缩压、改善血脂谱等降糖外获益，为T2DM患者带来了新的希望。GLP-1RA 的发展经历了从短效（每日2～3次注射）到长效（每日1次注射）再到超长效（每周1次注射）的发展历程。我国目前已上市的GLP-1RA有8种，均为注射剂型；尚未在国内上市的口服司美格鲁肽也显示了良好的降糖疗效和心血管安全性。随着GLP-1RA在临床上应用越来越广泛，因其降糖疗效、代谢获益以及安全性，获得国内外指南的广泛认可。桁架结构
1 GLP-1RA的作用机制和药理效应
1.1 GLP-1的发现
1.2 GLP-1诱发胰岛素分泌的分子机制
1.3 GLP-1RA的研发与药理效应
2 GLP-1RA的分类
国内目前批准上市的此类药物包括短效GLP-1RA如艾塞那肽、贝那鲁肽、利司那肽，长效GLP-1RA如利拉鲁肽，超长效（周制剂）GLP-1RA 如度拉糖肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽微球。如若从分子结构的角度分类，GLP-1RA可分为exendin-4（动物源性GLP-1）及其衍生物和人源性GLP-1及其衍生物两大类。尽管GLP-1RA共享相同的药理作用机制，但不同GLP-1RA在药物结构、药代动力学特征上却存在较大差别，因此也带来不同的临床获益
基于GLP-1及其类似物广泛的代谢调节作用，许多新型的GLP-1RA家族成员正在被研发或已陆续获得上市，包括新剂型（如口服制剂）GLP-1RA、GLP-1R/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素样多肽受体（GIPR）/GLP-1R 双重受体激动剂、GIPR/GLP-1R/GCGR 三重激动剂、GLP-1RA/基础胰岛素联合制剂、GLP-1RA/胰淀素联合制剂等。GLP-1RA/基础胰岛素联合制剂包括德谷胰岛素/利拉鲁肽注射液和甘精胰岛素/利司那肽注射液，其中德谷胰岛素/利拉鲁肽注射液是全球首个GLP-1RA与基础胰岛素的联合制剂，并已在我国获批上市。
浙江同志
3 GLP-1RA的适应证和禁忌证
3.1 国内药品说明书适应证
偶偶视频网国内批准上市GLP-1RA的药品说明书适应证均为单用/联用二甲双胍、磺酰脲类口服降糖药疗效不佳的成人2型糖尿病患者的血糖控制，其中利拉鲁肽和司美格鲁肽注射液还被批准用于降低伴有心血管疾病的成人2型糖尿病患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。
蔡光欣
3.2 其他国家获批适应证
事实上，GLP-1RA由于具有减重、心血管保护等药理效应，在国外已被批准应用于2型糖尿病以外的领域。目前GLP-1RA的减重适应证在国内尚未获批，因此，本共识强烈建议临床医师依照药品说明书规范使用GLP-1RA，确需超说明书用药时，应严格遵守医疗机构超说明书用药管理制度和流程。
3.3 禁忌证
临床前研究结果提示GLP-1RA可增加实验动物甲状腺髓样癌（MTC）的风险。基于此，美国FDA禁止利拉鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽周制剂和司美格鲁肽应用于有MTC个人既往病史或家族病史的患者或者2型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN2）的患者；度拉糖肽、艾塞那肽周制剂、司
美格鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽的国内药品说明书包含同样的禁忌证说明。然而，GLP-1RA在动物实验中的研究数据是否可应用于人体还未明确阐明。
4 GLP-1RA的临床效应瞿独伊个人简历
4.1 降糖作用
GLP-1RA具有强效的降糖作用。研究发现，GLP-1RA对患者空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白（HbA1c）均有影响。从目前的研究来看，短效的GLP-1RA主要影响餐后血糖，而长效的GLP-1RA对空腹和餐后血糖均有影响。长效GLP-1RA每日、每周给药1次，患者依从性好，有利于维持血糖稳态，延缓糖尿病相关并发症的发生发展。2023版ADA指南根据降糖药物的降糖疗效，将度拉糖肽（高剂量）和司美格鲁肽列为“降糖疗效非常高”的药物，其他GLP-1RA列为“降糖疗效高”的药物。
4.2 减重作用
在2型糖尿病人中，GLP-1RA安慰剂对照研究结果显示，艾塞那肽10μg每日2次皮下注射16～30周显著降低体质量达0.7～2.7kg；1项基于安慰剂对照研究的荟萃分析显示，艾塞那肽降体质量达1.69 kg。LEAD系列研究表明，利拉鲁肽1.2mg或1.8mg每日1次皮下注射26
adm周可显著降低体质量达2.6kg，荟萃分析显示，利拉鲁肽降体质量达2.51kg。
GLP-1RA可使单纯肥胖/超重的成年人获得临床上有效的减重作用。最近的临床试验证据证实了GLP-1RA作为有效的减重药品的有效性和耐受性。
与降糖作用不同，GLP-1RA用于减重时的剂量应更大，目前研究表明司美格鲁肽2.4mg/w、利拉鲁肽3.0mg/d、艾塞那肽10μg/d、艾匹那肽6mg/w均显示了良好的减重效果。
4.3 心血管保护作用
目前证据表明，利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽均具有心血管保护作用，其中利拉鲁肽是第1个证实具有心血管获益的GLP-1RA。2020年美国糖尿病协会《心血管疾病和风险管理：糖尿病医疗标准—2020》建议：对于伴有动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）、高血压、血脂异常、冠心病家族史等多个危险因素的2型糖尿病患者，推荐使用具有心血管益处的GLP-1RA。
4.4 肾脏保护作用
研究显示，GLP-1RA 的使用与较低的肾脏结局（大量白蛋白尿、肌酐翻
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