・362・中华乳腺病杂志(电子版)2019年12月第13卷第6期Chin J Breast Dis(Electronic Edition)‘December2019,Vol.13,No.6
林健方敏吴雅妮刘超乾苏东玮于跃李恒宇盛淺
【摘要】多巴胺受体在调节人体生理功能中发挥重要作用，同时也与肿瘤的发生、发展关系密切。 近年来，众多的研究发现多巴胺受体信号途径与乳腺癌的发生、发展和预后密切相关，多巴胺受体有可 能成为靶向乳腺癌的新靶点。笔者就多巴胺受体与乳腺癌的研究进展进行综述，以期给乳腺癌的
防治带来新启发。抚顺市北台小学
【关键词】受体，多巴胺；乳腺肿瘤
【中图法分类号】R737.9【文献标志码】A
多巴胺是重要的儿茶酚胺类神经递质，通过多巴胺受体可调节人体多个器官的生理功能⑴，而多巴胺系统功能异常，会产生诸如精神分裂症、亨廷顿病、帕金森病等疾病，临床上应用针对多巴胺受体的药物
这些疾病。同时，众多研究发现多巴胺及其受体在肿瘤的发生、发展中也发挥重要作用⑵，如澳隐亭、卡麦角林等多巴胺受体激动剂是泌乳素瘤的一线用药⑶，多巴胺联合抗肿瘤药可以显著增强后者的抗癌效果⑷，一些学者还尝试使用多巴胺受体激动剂来乳腺癌⑸。笔者主要就多巴胺受体与乳腺癌的研究进展进行综述，以期在未来乳腺癌的综合中，充分利用多巴胺受体在肿瘤发生发展中的作用机制，发挥其作为新的生物标志物和药物靶点的功能，更有效地乳腺癌。
一、多巴胺受体及分类
多巴胺受体是由7个跨膜区域组成的G蛋白偶联受体，主要分布在大脑、肾、肾上腺、交感神经节、胃肠道、血管和心脏等脏器，多巴胺受体根据结构、生化和药理学特点分为2类：D1类和D2类受体。D1类受体包括多巴胺受体(dopamine receptor,DR)D1和DRD5；D2类受体包括DRD2、DRD3和DRD4。现在普遍认为，D1类和D2类受体在跨膜区域高度同源，但却具备不同的药理学特性,D1类受体只分布在突触后多巴胺受体靶细胞中，能激活腺昔酸环化酶，产生环磷酸腺昔；而D2类受体抑制腺昔酸环化酶，与D1类受体相反,DRD2和DRD3在突触后靶细胞和突触前多巴胺能神经元上均表达[L6]o
二、多巴胺受体信号途径与乳腺癌
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，在西方国家约占女性新发肿瘤的30%，并且居女性肿瘤死亡的第二位⑺，而根据中国最新的癌症统计结果，乳腺癌的发病率仍居第一位⑻。研究发现多巴胺受体信号途
径，与乳腺癌的发生、发展和预后密切相关。Minami等⑼筛选出DRD1选择性激动剂
DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2019.06.008
基金项目：国家自然科学基金青年项目(81502546)；第二军医大学精准医学转化应用研究专项(2017JZ37/2017JZ07)
作者单位:200433上海，第二军医大学附属长海医院甲状腺乳腺外科通信作者：盛V爰，Email:sheng528yuan@163 A77636，能显著抑制乳腺癌细胞增殖，并在乳腺癌骨转移小鼠模型中，通过减少真核起始因子2B的磷酸化来下调活化T-细胞核因子1的表达，抑制破骨细胞的发展，减少溶骨性病变并且提高股骨和胫骨的骨密度。Pomour等"°〕在检测乳腺癌细胞系MCF-7多巴胺受体的特异性基因表达时，发现漠隐亭通过激活DRD2抑制肿瘤细胞的增殖。Wang等
研究发现，在耐舒尼替尼(受体酪氨酸激酶抑制剂)的乳腺癌细胞系MCF-7中，多巴胺能协同舒尼替尼抑制耐药乳腺癌细胞的增殖，该协同抑制效应在异种移植小鼠模型上同样可见。此外，多巴胺受体拮抗剂硫利达嗪联合多柔比星相比单药能显著抑制乳腺癌细胞的生长m」。Li等还发现虽然单独口服DRD2拮抗剂舒必利对人乳腺癌MCF-7/Adr异种移植模型的肿瘤生长无抑制作用，但联合地塞米松时抑制效应明显，联合能显著降低异种移植瘤中基质金属蛋白酶2的表达，增加E-钙黏蛋白的表达，进而降低了动物模型中肺转移的发生率。在联合中加入特异性DRD2激动剂可逆转此抑制效
应，说明舒必利可以通过DRD2的拮抗作用显著提高地塞米松耐药和转移性乳腺癌的疗效。多巴胺受体不仅和乳腺癌相关，还和更大肿瘤体积、更高肿瘤分级、淋巴结转移和更短生存期相关，约30%的晚期乳腺癌中可检测到DRD1表达[,4]o
三、多巴胺受体信号途径与乳腺癌的发生
由于多巴胺受体信号途径的功能异常会引起精神疾病，众多精神疾病的药物通过多巴胺受体途径发挥作用，抗精神病药物会影响乳腺癌的发病率。Wang等开展了一项针对服用多巴胺受体拮抗剂的精神病患者的回顾性队列研究，发现多巴胺受体拮抗剂小幅提高了乳腺癌的发病率。另一项针对精神分裂症患者乳腺癌发病率的系统性回顾同样得出了类似结论1⑷。研究发现精神因素会影响身体疾病的发生率，有慢性压力的个体易患包括乳腺癌在内的几种癌症，且乳腺癌患者的DRD2~4表达均有增加⑴〕。通过实施心理干预，发现未经干预的乳腺癌患者相比正常健康人，其DRD2~4表达均显著增高期。Bakhtou等何检测乳腺癌患者与健康人的基因表达差异，发现n期乳腺癌患者外周血单个核细胞DRD2、DRD4基因过度表达，同时在细胞实验中发现DRD2激动剂可诱导乳腺癌细胞凋亡。这些研究从一定程度上揭示了多巴胺受体表达水平与乳腺癌
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的发生密切相关。
四、多巴胺受体与肿瘤干细胞
一些肿瘤细胞具有较强的自我更新能力，并能分裂产生具有异质性的肿瘤细胞皿)，其生物学特征与干细胞的基本
特性十分相似，因此有学者提出肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)理论a。CSC具有干细胞特性，能维持自我更新，也具有药物抵抗特性，迁移能力强，与肿瘤的复发、转移和抵抗密切相关炉〕。在乳腺癌中，公认具有CD44* CD24-表型的乳腺癌细胞是CSC[23].Sachlos等“发现正常人多能干细胞不表达多巴胺受体，而CSC表达所有5种多巴胺受体，提示多巴胺受体有可能成为筛选CSC的生物标志物，除此之外，他们还发现在三阴性乳腺癌中CD44+CD24-表型的CSC同样表达多巴胺受体，提示多巴胺受体有可能成为三阴性乳腺癌的潜在靶点。
五、结语
综上所述，大量研究揭示了多巴胺受体信号途径及其表
达水平都与乳腺癌的发生、发展密切相关。尚有许多有关多
巴胺受体与肿瘤的问题需要深入研究，尤其是通过多巴胺受
体信号途径发挥抗肿瘤效应化合物的具体分子机制，例如具
体涉及到哪种亚型，是激动剂还是拮抗剂？最令人瞩目的是，研究者发现了乳腺癌CSC特异性地表达多巴胺受体，使得多巴胺受体有可能成为筛选CSC的生物标志物，并成为三阴性乳腺癌的潜在靶点。
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(收稿日期:2018-03-01)
林健，方敏，吴雅妮.多巴胺受体在乳腺癌中的研究进展[J/CDJ.中华乳腺病杂志(电子版),2019,13(6)=362-363.
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