基础知识介绍
⼀、传出神经系统的分类
传出神经系统包括⾃主神经系统和运动神经系统。⾃主神经系统也称植物神经系统，主要⽀配⼼脏、⾎管、平滑肌和腺体等效应器官。⾃主神经分交感神经和副交感神经两类。
根据传出神经末梢释放的递质可将传出神经分为胆碱能神经、去甲肾上腺素能神经。
胆碱能神经兴奋时释放的递质是⼄酰胆碱，这类神经包括
①全部交感神经和副交感神经的节前纤维；
②副交感神经的节后纤维；
湖南大学学报③极少数交感神经的节后纤维（如⽀配汗腺的分泌神经和少部分⾻骼肌⾎管舒张神经）；
④运动神经。
肾上腺素能神经兴奋时释放的递质是去甲肾上腺素，⼤多数交感神经节后纤维属于肾上腺素能神经。
⼆、传出神经系统的受体及⽣理效应
传出神经的受体是根据能与之选择性结合的递质和药物来命名的，主要分胆碱受体、肾上腺素受体。 肖秉林
（1）胆碱受体：凡能选择性地与Ach结合的受体，称为胆碱受体；根据其对药物敏感性的不同⼜分成两类。
M胆碱受体：在副交感神经节后纤维⽀配的效应器官上的胆碱受体，能选择性地被阿托品类药物阻断。
N胆碱受体：在神经节细胞或⾻骼肌细胞上的胆碱受体。分为两种亚型。在神经节细胞上的N胆碱受体，称N1胆碱受体。在⾻骼肌细胞上的N胆碱受体，称为N2胆碱受体。谭盾秦始皇
M样作⽤：眼部因虹膜括约肌、睫状肌兴奋，引起缩瞳视⼒模糊、眼痛。腺体分泌增加，产⽣流涎和出汗，严重者⼝吐⽩沫，⼤汗淋漓。胃、肠平滑肌兴奋，表现为恶⼼、呕吐、腹痛和腹泻。⽀⽓管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚⾄肺⽔肿。膀胱逼尿肌收缩产⽣尿失禁。⼼⾎管抑制表现为⼼率减慢，⾎压下降。
N样作⽤：交感和副交感神经节N1受体兴奋，在胃肠道、腺体、眼等⽅⾯，胆碱能神经占优势，因此神经节兴奋的结果和M样作⽤⼀致。在⼼⾎管，则去甲肾上腺素能神经占优势，故常表现为⼼收缩⼒
加强，⾎压上升。⾻骼肌运动终板N2受体激动则表现为肌束颤动，严重者可出现肌⽆⼒，甚⾄可因呼吸肌⿇痹⽽死亡。
（2）肾上腺素受体：能选择性地与NA或肾上腺素（Adr）结合的受体称为肾上腺素受体，主要分布在去甲肾上腺素能神经所⽀配的效应器细胞膜上。根据它们对激动药或阻断药敏感性的不同，分为两⼤类。
α肾上腺素受体：简称α受体，分为两种亚型，α1受体、α2受体。α1受体主要存在于去甲肾上腺素能神经末梢所⽀配的⾎管平滑肌细胞膜上。α2受体主要存在于突触前膜和中枢神经系统中。
β肾上腺素受体：简称β受体，也分为两种亚型。β1受体主要分布在⼼脏和脂肪组织；β2受体主要分布在某些⾎管（冠状动脉、内脏⾎管和⾻骼肌⾎管）和⽀⽓管平滑肌上。
第10章拟胆碱药物和抗胆碱药物
第⼀节拟胆碱药
⼀、⼄酰胆碱简介
1定义：躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质；
2⼄酰胆碱的作⽤（Ach）：躯体神经、交感神经节前神经元、和全部副交感神经的化学递质；
和受体结合，兴奋受体，产⽣⼀系列⽣理效应
3缺点：选择性差，导致产⽣副作⽤；极性⼤，不易穿透⽣物膜，⽣物利⽤度低；易被酯酶（⼄酰胆碱酯酶）催化⽔解为胆碱和⼄酸⽽失去活性；
4构效关系
5结构修饰成为拟胆碱药物使⽤
⼆、胆碱受体激动剂
胆碱受体激动剂的分类（掌握）：M胆碱受体激动剂、⼄酰胆碱酯酶抑制剂与胆碱酯酶复活剂
M胆碱受体激动剂构效关系（掌握）：
1.分⼦中具有正电荷基团，通常为叔胺或季胺结构
2.含富电⼦中⼼(如酯基或三键等)
3.季胺氮原⼦与⼄酰基末端氢原⼦之间为5个原⼦链（C-C-O-C-C-N）
⽑果芸⾹碱（匹鲁卡品）--- ⽤于原发性青光眼的
内酯环不稳定，易被⽔解成⽑果芸⾹酸⽽失效；遇光易变质，遮光密封保存；
易溶于⽔，微溶于⼄醇，不溶于氯仿或⼄醚；
硝酸盐液加⼊重铬酸钾或过氧化氢后再加氯仿，震荡，氯仿层为紫堇⾊，可鉴别。
三、胆碱酯酶抑制剂和胆碱酯酶复活剂
1.胆碱酯酶抑制剂作⽤原理
胆碱能神经释放⼄酰胆碱，产⽣⽣理效应后⽴即被⼄酰胆碱酯酶AchE⽔解失活。胆碱酯酶抑制剂可抑制AchE，使⼄酰胆碱浓度在突触处增⾼，增强并延长其作⽤。
⼄酰胆碱酯酶抑制剂也被称为抗胆碱酯酶药，是⼀类间接的拟胆碱药。
不可逆性胆碱酯酶抑制剂：导致Ach堆积发⽣中毒症状
（1）易逆性胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明
【药理作⽤与作⽤机制】
溴新斯的明其结构与ACh相似，能与胆碱酯酶结合，抑制胆碱酯酶活性，减少ACh的⽔解，发挥拟胆碱样作⽤。其对⾻骼肌的兴奋作⽤最强，其次对胃肠道及膀胱平滑肌作⽤也较强，对⼼⾎管、腺体、眼及⽀⽓管平滑肌作⽤较弱。这是因为该药除抑制胆碱酯酶发挥间接拟胆碱作⽤外，还能直接兴奋⾻骼肌运动终板上的N2受体，并能促进运动神经末梢释放ACh。
【临床应⽤】
重症肌⽆⼒⼀般采⽤⼝服给药，但需掌握好剂量，以免终板附近有过多的ACh蓄积，产⽣持久的去极化⽽阻滞N2受体引起“胆碱能危象”，反⽽使肌⽆⼒症状加重；腹⽓胀和尿潴留；阵发性室上性⼼动过速；肌松药的解毒⾮去极化型肌松药，如筒箭毒碱过量中毒时，可⽤本品进⾏解救。
【不良反应】
量时副作⽤较⼩，过量时可引起“胆碱能危象”，表现为恶⼼、呕吐、出汗、⼼动过缓、肌⾁震颤或肌⿇痹，其中M样作⽤可⽤阿托品对抗。禁⽤于⽀⽓管哮喘、机械性肠梗阻等。
毒扁⾖碱（依⾊林）
作⽤强⽽持久，脂溶性⾼，⼝服易吸收，易通过⾎脑屏障和⾓膜，⽤于青光眼的。
（2）难逆性抗胆碱酯酶药
有机磷酸酯类
主要⽤作农业及环境杀⾍剂。毒性较低的有敌百⾍、（4049）及乐果。敌敌畏、对硫磷（1605）、内吸磷（105）和甲拌磷（3911）等毒性较⼤。
有些剧毒类，如、塔朋及梭曼可⽤作神经毒⽓。
【中毒机制】：此类毒物与胆碱酯酶结合牢固，复合物不易⽔解，酶活性不易恢复，作⽤强⼤⽽持久。若不及时解救，可进⼀步“⽼化”，使中毒的酶不能活化。
中枢神经系统症状：有机磷酸酯类可抑制脑内胆碱酯酶，使脑内ACh含量增⾼，对中枢产⽣先兴奋、后抑制作⽤，表现为不安、失眠、震颤、谵妄、昏迷、呼吸抑制及循环衰竭。
【中毒解救】
⾸先是清除毒物，以免继续吸收。对症处理除⼀般对症如⼈⼯呼吸、吸氧、补液等措施外，须及早、⾜量、反复地注射阿托品以缓解中毒症状。对中度、重度中毒患者，应尽早使⽤胆碱酯酶复活剂。
2.胆碱酯酶复活剂t66手机
有机磷酸酯可同⼄酰胆碱酯酶的酯解部位发⽣亲核反应形成膦酰化酶，使胆碱酯酶失活。胆碱酯酶复活剂可⽔解磷酸酯键，重新释放出活性酶，⽤于解救有机磷中毒。
四、重点药物
氯贝胆碱
M胆碱受体激动剂
⽆⾊或⽩⾊结晶或粉末，有轻微氨样⽓味。极易溶于⽔，易溶于⼄醇，⽔溶液稳定。它是构效关系最好的结构，选择性作⽤于M受体，⼝服有效。临床主要⽤于⼿术后腹⽓胀，尿潴留等。
硝酸⽑果云⾹碱（掌握）
与上述构效关系相差甚远；遇光易变质，遮光密封保存；
易溶于⽔，微溶于⼄醇，不溶于氯仿或⼄醚；
中医治股骨头坏死硝酸盐液加⼊重铬酸钾或过氧化氢后再加氯仿，震荡，氯仿层为紫堇⾊，可鉴别。
作⽤：M胆碱作⽤；对汗腺、唾液腺作⽤⼤；缩瞳、降压；临床：原发性青光眼
溴新斯的明（掌握）
化学名：溴化N，N，N-三甲基-3-[（⼆甲氨基）甲酰氧基]苯铵
作⽤：可逆型胆碱酯酶抑制剂
临床：重症肌⽆⼒、腹部⼿术后腹⽓胀及尿潴留
性质：含酯键，但⼀般条件下较稳定，不易⽔解，与NaOH液共热，酯键⽔解⽣成间⼆甲氨基酚钠盐和⼆甲氨基甲酸；前者加⼊重氮苯磺酸试液发⽣偶合反应⽣成偶氮化合物显红⾊；
加兰他敏（掌握）：为长效可逆性胆碱酯酶抑制剂。⽤于⼩⼉⿇痹及重症肌⽆⼒。易透过⾎脑屏障，正在研究⽤于⽼年性痴呆。
毒扁⾖碱：可逆性胆碱酯酶抑制剂，最先发现的抗胆碱酯酶药，拟胆碱作⽤⽐⼄酰胆碱⼤300倍，作⽤缺乏特异性，可通过⾎脑屏障。
碘解磷定（掌握）：为胆碱酯酶复活剂，⽤于解救有机磷中毒。
有机磷酸酯同⼄酰胆碱酯酶的酯解部位发⽣亲核反应形成磷酰化酶，使胆碱酯酶失活；酶复活剂可⽔解磷酸酯键，释放出活性酶，⽤于解救有机磷中毒。
1.下列为抗胆碱酯酶药的是( C )
A.硝酸⽑果芸⾹碱
B.双氯芬酸钠
C.溴化新斯的明
D.加兰他敏
E.硝酸阿托品
2.胆碱受体拮抗剂：M：加快⼼率、散瞳、解痉N2 ：肌松药
第⼆节抗胆碱药
根据药物的作⽤部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药可分为M受体拮抗剂和N受体拮抗剂。本类药物包括阿托品、东莨菪碱、⼭莨菪碱等。它们都是从茄科植物中提取的⽣物碱。
⼀、M胆碱受体拮抗剂
1.类型（掌握）：茄科⽣物碱和全合成M胆碱受体拮抗剂
2.构效关系（掌握）
氨基醇的酯类化合物，区别只是有⽆6，7位氧桥和6位或莨菪酸α位羟基。结构中含三元桥氧时中枢作⽤增强，含羟基时中枢作⽤减弱。对中枢作⽤：东莨菪碱＞阿托品＞樟柳碱＞⼭莨菪碱东莨菪碱临床⽤作镇静药
例题：颠茄类⽣物碱中中枢作⽤最强的是答案：C
A.阿托品
B.樟柳碱
C.东莨菪碱
D.⼭莨菪碱 E．丁溴东莨菪碱
代表药物-----硫酸阿托品Atropine Sulphate
阿托品竞争性拮抗Ach或拟胆碱药对M胆碱受体的激动作⽤，对不同M受体亚
型的选择性低。
1.理化性质
（1）碱性：阿托品呈碱性，⽔溶液使酚酞呈红⾊；硫酸阿托品
⽔溶液呈中性反应；遇碱物（如硼砂）可引起分解；
（2）⽔解性：碱性时易⽔解，成莨菪醇和消旋莨菪酸；酯键在
弱酸性、近中性条件下较稳定；pH 3.5~4.0 最稳定；
（3）鉴别反应
1）Vitali反应：莨菪酸的特征反应，初显深紫⾊，后转暗红⾊，最后颜⾊消失，
2）重铬酸钾氧化：与硫酸及重铬酸钾加热，⽔解⽣成的莨菪酸被氧化为苯甲醛，有苦杏仁特异臭味
3）⽣物碱显⾊剂反应：能与多数⽣物碱显⾊剂反应，能与多数⽣物碱沉淀剂反应；
--与HgCl作⽤成黄⾊沉淀；
2.作⽤
临床⽤于：散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛、有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等；
组合营销
由于药理作⽤⼴泛，常引起多种不良反应；
肌松药----苯磺阿曲库铵
避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌⾁阻断剂应⽤中的⼀⼤缺陷－蓄积中毒问题。起效快（1~2 min），维持时间短（约半⼩时），不影响⼼、肝、肾功能，⽆蓄积性，是⽐较安全的肌松药。
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