一、前言
食物过敏是由免疫机制介导的食物不良反应，其中牛奶蛋白过敏(COW'S milk protein allergy，CMPA)多见于婴幼儿，为牛奶蛋白引起的异常或过强的免疫反应，可由IgE介导、非IgE介导或两者混合介导。因诊断方法及流行病学调查设计不同，CMPA患病率报道不一，约为2％～7.5％。中国部分城市的研究显示，0～3岁婴幼儿CMPA患病率约为0.83％～3.5％。CMPA症状无特异性，常可累及多器官系统，如皮肤、胃肠道及呼吸系统等，甚至可发生严重过敏反应。多数CMPA患儿预后较好，约85％～90％的CMPA患儿在3岁左右出现临床耐受。然而从过敏性疾病的自然病程研究中发现，过敏症状可能在不同时期表现在不同器官系统，因而对这部分患儿值得重点关注。CMPA早期诊断及正确地有利于减轻疾病对生长发育的影响。 三、CMPA的诊断
CMPA可由IgE、非IgE或两者共同介导，口服牛奶激发试验是确诊的依据(图1)。
1．病史采集：CMPA症状多样，通常无特异性，最常累及消化道、皮肤黏膜和呼吸道。因此，病史应重点询问牛奶摄人与临床表现的关系，包括症状出现的年龄、进食后症状出现的时问、症状是否均与进食牛奶有关、停食牛奶后症状是否有改善、最近一次出现症状的时间等。家长记录连续2周内的饮食日记可提供更为可靠的病史资料。此外，对于有牛奶蛋白过敏高风险的儿童应重点关注。目前认为牛奶蛋白过敏高危儿包括：本身具有特应质、或合并其他过敏性疾病、或具有过敏性疾病家族史者(如湿疹、哮喘、变应性鼻炎、其他食物过 敏等)。可疑的病史和临床表现可为诊断提供线索，但仍需注意鉴别诊断。
根据临床表现可将CMPA分为轻一中度和重度。具有一种或多种下列症状为轻～中度CMPA：①胃肠道：反复反流、呕吐、腹泻、便秘(伴或不伴肛周皮疹)、便血；②皮肤：湿疹样表现、红斑、风团、血管性水肿；③呼吸系统：非感染性流涕、慢性咳嗽及喘息；④一般情况：持续肠痉挛(≥3 h／d， ≥3次／周，持续i>3周)。具有1种或多种下列症状为重度牛奶蛋白过敏：①胃肠道：由于拒食、腹泻、呕吐或反流造成生长障碍、中到大量的便血造成血红蛋白下降、蛋白丢失性肠病、内镜或组织学证实的肠病或溃疡性结肠炎；②皮肤：严 重渗出性湿疹样表现伴有生长障碍、低蛋白性贫血或缺铁性贫血；③呼吸系统：伴有呼吸困难的急性喉头水肿或支气管阻塞；④严重过敏反应：症状进展迅速、累及两个以
上器官系统，尤其是心血管系统，出现如血压下降及心律失常等表现，甚至过敏性休克。
2．体格检查：除注意皮肤、消化道等靶器官的体征外，还应关注全身的健康情况，如贫血、营养不良以及生长发育落后等。
3．诊断试验：当病史或临床资料提示CMPA可能时，需进一步检查以确定诊断。
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(1)皮肤点刺试验(skin prick test)：可采用新鲜牛奶或者商品化牛奶蛋白过敏原提取液进行皮肤点刺，但新鲜牛奶点刺试验还存在标准化、感染等问题，需要谨慎对待。当阳性对照(组胺：10mg／m1)丘疹平均直径d[(最长径+与之垂直横径)／2]／≥3mm，阴性对照(生理盐水)丘疹平均直径<3mml时，牛奶蛋白抗原反应的丘疹平均直径较阴性对照大3mm为阳性。皮肤点刺试验阴性可基本排除IgE介导的CMPA；阳性尚不能确诊，需排除假阳性以及致敏状态。
厦门px事件皮肤点刺试验为体内实验，可能出现严重过敏反应，必须在具备急救设施的医院内在专科医生监督下操作。此外，皮肤点刺试验对非IgE介导的CMPA(如牛奶蛋白诱导的肠炎、结肠炎等)不具诊断价值。
(2)血清牛奶特异性IgE抗体测定：为体外筛查试验。牛奶特异性IgE抗体阳性而无临床症状，考虑为临床致敏状态。随牛奶特异性IgE浓度增加，出现需的症状几率亦增加，但确诊仍需口服牛奶激发试验。
牛奶蛋白诱导的食管炎、胃肠炎、结肠炎等多属非IgE介导，或为混合型(IgE和非IgE共同介导)，故难以用皮肤点刺试验和血清特异性IgE检测结果判断。若病史提示症状与牛奶摄人密切相关时，可行消化道内镜检查。内窥镜检查可获取消化道黏膜标本，若黏膜下嗜酸细胞每高倍视野>15～20个，即可诊断为嗜酸细胞浸润。
由于食物蛋白进入人体后都会诱导机体产生食物特异性IgG抗体，故临床上不能以食物特异性IgG检测作为筛查和诊断食物过敏的方法。
(3)牛奶回避、口服激发试验：口服激发试验开始前应先进行牛奶回避试验。饮食中回避牛奶或奶制品2～4周，记录临床症状；若症状改善，考虑该儿童临床症状可能与CMPA有关，需行口服牛奶激发试验确诊。
口服牛奶激发试验包括开放激发试验(open challenge test)和双盲安慰剂对照激发试验(dou
ble—blind placebo controlled challenge test)，后者是确诊的“金标准”。由于婴幼儿多表现为客观临床症状，基本不受心理因素影响，故可用开放激发试验确诊。激发试验时牛奶初始量以不能引起症状的剂量开始，通常将1滴牛奶滴在嘴唇；激发量逐渐增加为0.5、1.0、3.0、10、30、 50、100、200ml。每次增量间隔时间应根据病史或怀疑的过敏类型来确定，一般为20～30min。激发过程中监测并记录相关症状，当激发试验诱发出症状，即可确诊牛奶过敏。若未能诱发出症状，医生应指导家长离院后继续观察儿童表现至少72h，并仔细记录症状，以免漏诊迟发型CMPA。
口服牛奶激发试验费时、费力、家长与儿童的依从性差，且因存在一定风险，故须在具有急救设备的医院内并由专业人员实施。对于曾发生过严重CMPA反应的患儿不宜进行激发试验。
四、CMPA的饮食管理及
CMPA缺乏特异性方法。回避牛奶蛋白是最主要的措施[I／A]，同时应在皮肤科、消化科、耳鼻咽喉科及呼吸科专业医师协作下进行对症。
保健食品质量与管理(一)饮食管理
牛奶蛋白过敏的最佳方法是回避牛奶蛋白[I／A]，同时给予低过敏原性配方替代，以提供生长所需的能量及营养。
聚类分析案例
1．人乳喂养儿发生CMPA：继续人乳喂养[V／D]，母亲需回避牛奶及其制品至少2周；部分过敏性结肠炎儿童母亲需持续回避4周。若母亲回避牛奶及其制品后儿童症状明显改善，母亲可逐渐加入牛奶，如症状未再出现，则可恢复正常饮食；如症状再现，则母亲在哺乳期问均应进行饮食回避，并在断离人乳后给予深度水解蛋白配方或氨基酸配方替代。因牛奶为钙的主要来源，母亲回避饮食期间应注意补充钙剂[V／D]。此外，严重CMPA患儿，母亲饮食回避无效时，可考虑直接采用深度水解蛋白配方或氨基酸配方替代。
2．配方奶喂养儿发生CMPA：≤2岁CMPA患儿应完全回避含有牛奶蛋白成分的食物及配方，并以低过敏原性配方替代[I／A]；>2岁CMPA患儿由于食物来源丰富，可满足生长发育需要，故可进行无奶饮食。
(1)氨基酸配方：氨基酸配方不含肽段、完全由游离氨基酸按一定配比制成，故不具有免疫原性。对于牛奶蛋白合并多种食物过敏、非IgE介导的胃肠道疾病、生长发育障碍、严重牛奶蛋白过敏、不能耐受深度水解蛋白配方者推荐使用氨基酸配方[I／A]。多工位冲压机械手
(2)深度水解配方：深度水解配方是将牛奶蛋白通过加热、超滤、水解等特殊T艺使其形成二肽、三肽和少量游离氨基酸的终产物，大大减少了过敏原独特型抗原表位的空间构象和序列，从而显著降低抗原性，故适用于大多数CMPA患儿[I／A]。<10％牛奶蛋白过敏患儿不能耐受深度水解配方，故在最初使用时，应注意有无不良反应。
(3)大豆蛋白配方：以大豆为原料制成，不含牛奶蛋白，其他基本成分同常规配方。由于大豆与牛奶问存在交叉过敏反应且其营养成分不足，一般不建议选用大豆蛋白配方进行，经济确有困难且无大豆蛋白过敏的>6月龄患儿可选用大豆蛋白配方；但对于有肠绞痛症状者不推荐使用[V／D]。(4)其他动物奶：考虑营养因素及交叉过敏反应的影响，故不推荐采用未水解的驴乳、羊乳等进行替代[V／D]。
3．牛奶特异性口服免疫疗法：是指给CMPA患儿服用小剂量的牛奶蛋白以刺激机体产生免疫耐受，此方法是目前食物过敏的研究热点，但尚未广泛用于临床。
(二)药物对症在回避牛奶蛋白同时，皮肤科、呼吸科、耳鼻咽喉科及消化科医生应对CMPA患儿进行对症，常用的药物包括肾上腺素、糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、肥大细胞膜稳定剂、抗组胺药以及白介素-5抗体等。对于牛奶蛋白诱发的严重过敏反应因
可危及生命，迅速处理十分重要。肾上腺素是严重过敏反应的首要药物。一旦发生严重过敏反应需立即使用1‰肾上腺素(1mg／ml)0.1～ 0.3mg／kg肌肉注射，必要时可15min后重复1次。关键是维持呼吸道通畅和保持有效血液循环，其他药物包括糖皮质激素、抗组胺药物及β受体拈抗剂等。
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