(10)申请公布号 CN 101959891 A
(43)申请公布日 2011.01.26C N 101959891 A
*CN101959891A*
(21)申请号 200980107964.3
(22)申请日 2009.01.06
61/019,528 2008.01.07 US
61/046,909 2008.04.22 US
C07D 487/04(2006.01)(71)申请人生物马林药物股份有限公司 地址美国加利福尼亚州
(72)发明人M·汉德森 S·容拉斯
加布里埃莱·罗伊德 R·巴菲阿德里亚诺·因多莱斯克里斯琴·穆勒 菲利普·施密特斯蒂芬·凯瑟(74)专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司 11262代理人武晶晶
郑霞(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供一种以高产率和纯度来有效地制
下，将二乙酰基生物蝶呤水解成生物蝶呤的步骤。
在二乙酰基生物蝶呤基本上完全水解之后，可以
分离包含生物蝶呤的水相与包含大多数有机杂质
的有机相，其避免了分离作为固体的生物蝶呤的
耗时步骤。在金属催化剂(例如铂催化剂)的存
在下，在碱性条件和高氢压力下，将包含生物蝶呤
的水溶液立体选择性地氢化成(6R)-四氢生物蝶
呤。为了提高(6R)-四氢生物蝶呤的酸加成盐(例
如，(6R)-四氢生物蝶呤)的纯化，可以
在氢化反应之后，通过用离子(例如阳离子)交
换树脂或柱接触所述水溶液以除去水溶液中的任
何残留的盐(例如钠盐)。可选地，如果在水解和
/或氢化反应中使用有机胺(例如，二乙胺或三乙
胺)而不是无机碱，则可以省去从所述水溶液中
去除残留盐的步骤。(30)优先权数据
(85)PCT申请进入国家阶段日
2010.09.06
(86)PCT申请的申请数据
PCT/US2009/000030 2009.01.06
(87)PCT申请的公布数据
WO2009/088979 EN 2009.07.16(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 3 页 说明书 18 页 附图 3 页
1.一种制备生物蝶呤的方法，该方法包括在双相混合物中，在碱的存在下，将二乙酰基生物蝶呤水解成生物蝶呤，所述双相混合物包括包含水的水相和包含水不混溶性有机溶剂的有机相，其中所述水相的pH为约10。
2.权利要求1的方法，其中所述水相的pH为至少约11。
台湾原住民3.权利要求1或2的方法，其中所述碱为胺。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中所述碱为二乙胺。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述水不混溶性有机溶剂为醇。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述水不混溶性有机溶剂为1-丁醇。
7.权利要求1至6中任一项的方法，其中所述水解反应在约20℃至约50℃的温度下进行。
8.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述水解反应在约40℃下进行。
9.权利要求1至8中任一项的方法，其中二乙酰基生物蝶呤在水相中的浓度为约150mg/mL至约300mg/mL。
10.权利要求1至9中任一项的方法，该方法进一步包括从反应混合物中回收生物蝶呤，其包括在二乙酰基生物蝶呤的水解基本完成之后，使反应混合物的水相和有机相分离，并收集所述水相。
11.权利要求10的方法，该方法进一步包括用水萃取所述分离的有机相一次或多次，以回收保留在该有机相中的任何生物蝶呤，其包括混合所述有机相与预定量的水以形成混合物，使所述混合物的水相和有机相分离，并收集水相。
12.权利要求10或11的方法，该方法进一步包括向收集的水相中加入碱以提高得到的含水混合物的pH至至少约10。
13.权利要求12的方法，其中所述含水混合物的pH提高至至少约11。
14.权利要求12或13的方法，其中所述碱为胺。
15.权利要求12至14中任一项的方法，其中所述碱为三乙胺。
16.权利要求12至15中任一项的方法，该方法进一步包括在约14bar到约100bar的氢压力下，在金属催化剂的存在下，在所述含水混合物中将生物蝶呤氢化成四氢生物蝶呤。
17.权利要求16的方法，其中所述氢压力为约20bar至约50bar。
18.权利要求16或17的方法，其中所述氢压力为约50bar。
19.权利要求16至18中任一项的方法，其中所述金属催化剂为铂催化剂。
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20.权利要求16至19中任一项的方法，其中所述金属催化剂为铂黑。
21.权利要求16至20中任一项的方法，其中所述金属催化剂的量为基于水解二乙酰基生物蝶呤之前二
乙酰基生物蝶呤的量或基于氢化生物蝶呤之前生物蝶呤的量的约2mol％至约8mol％。
22.权利要求16至21中任一项的方法，其中所述氢化在约0℃至约40℃的温度下进行。
23.权利要求16至22中任一项的方法，其中所述氢化在约20℃至约30℃的温度下进行。
24.权利要求16至23中任一项的方法，其中所述生物蝶呤在含水混合物中的浓度为约2％w/w至8％w/w。
25.权利要求16至24中任一项的方法，其中形成的四氢生物蝶呤中6R∶6S非对映体比例为至少约7∶1。
26.权利要求16至25中任一项的方法，其中形成的四氢生物蝶呤中6R∶6S非对映体比例为至少约10∶1。
27.权利要求16至26中任一项的方法，该方法进一步包括在生物蝶呤的氢化基本完成之后，过滤含水混合物以除去所述金属催化剂。
28.权利要求27的方法，该方法进一步包括向过滤的含水混合物中加入盐酸以降低该混合物的pH至不大于约3。
29.权利要求28的方法，其中所述含水混合物的pH降低至不大于约1。
30.权利要求28或29的方法，该方法进一步包括在减压下浓缩所述含水混合物以除去水，从而形成第一次浓缩的混合物。
31.权利要求30的方法，其中所述含水混合物在约30℃至约70℃的温度下浓缩。
32.权利要求30或31的方法，该方法进一步包括将有机溶剂加入到所述第一次浓缩的混合物中，并且在减压下浓缩得到的混合物以除去残留水，从而形成第二次浓缩的混合物。
33.权利要求32的方法，其中所述有机溶剂为1-丁醇。
34.权利要求30至33中任一项的方法，该方法进一步包括
32章交换不带套奉献向所述第一次浓缩的混合物或所述第二次浓缩的混合物中加入有机溶剂，
加热得到的混合物至约40℃至约70℃的温度，
冷却该混合物至约0℃到约40℃的温度，
任选地向该混合物中加入(6R)-L-赤型四氢生物蝶呤的晶种以促进结晶，和过滤该混合物，以分离(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤。
35.权利要求34的方法，其中所述有机溶剂为乙醇。
36.权利要求34或35的方法，其中所述分离的(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤为被称为多晶型物B的结晶形式。
37.一种制备四氢生物蝶呤的方法，该方法包括：
在双相混合物中，在碱的存在下，将二乙酰基生物蝶呤水解成生物蝶呤，所述双相混合物包括包含水的水相和包含水不混溶性有机溶剂的有机相，其中所述水相的pH为至少约10；
任选地在二乙酰基生物蝶呤的水解基本完成之后，使所述水相和所述有机相分离，并且任选地收集呈含水混合物的水相；和
仙居杨梅节在约14bar至约100bar的氢压力下，在金属催化剂的存在下，在所述含水混合物或所述双相混合物的水相中将生物蝶呤氢化成四氢生物蝶呤，其中所述含水混合物或所述水相的pH为至少约10。
38.权利要求37的方法，该方法包括在所述水解反应基本完成之后，从所述反应混合物中回收所述生物蝶呤，包括在基本完成二乙酰基生物蝶呤的水解之后，使所述反应混合物的水相和有机相分离，并收集水相。
39.权利要求38的方法，该方法进一步包括用水萃取所述分离的有机相一次或多次，以回收保留在有机相中的任何生物蝶呤，包括混合所述有机相与预定量的水以形成混合物，使所述混合物的水相和有机相分离，并收集水相。
40.权利要求38或39的方法，该方法进一步包括在氢化之前，向所述收集的水相中加入碱以将所得含水混合物的pH提高为至少约10。
41.权利要求37至40中任一项的方法，该方法进一步包括在生物蝶呤的氢化基本完成之后，
过滤所述含水混合物或所述双相混合物，以除去所述金属催化剂，和
如果是双相混合物，使所述水相和所述有机相分离，并收集呈含水混合物的所述水相。
42.权利要求41的方法，该方法进一步包括向所述含水混合物中加入盐酸以降低该混合物的pH至不大于约3。
43.权利要求42的方法，该方法进一步包括在减压下浓缩所述含水混合物以除去水，从而形成第一次浓缩的混合物。
44.权利要求43的方法，该方法进一步包括将有机溶剂加入到所述第一次浓缩的混合物中，并且在减压下浓缩得到的混合物以除去残留水，从而形成第二次浓缩的混合物。
45.权利要求43或44的方法，该方法进一步包括
向所述第一次浓缩的混合物或所述第二次浓缩的混合物中加入有机溶剂，
加热得到的混合物至约40℃至约70℃的温度，
冷却该混合物至约0℃到约40℃的温度，
任选地向该混合物中加入(6R)-L-赤型四氢生物蝶呤的晶种以促进结晶，和过滤该混合物，以分离(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤。
合成四氢生物蝶呤的方法
发明领域
[0001] 本发明一般性地涉及沙丙蝶呤的制备。而且，本发明涉及改进的适于大规模制备沙丙蝶呤的制备方法。
背景技术
[0002] 沙丙蝶呤(也称为四氢生物蝶呤，或“BH4”)是一种天然存在的蝶呤家族的生物碱。沙丙蝶呤的生
物学活性立体异构体具有式I中所示的化学结构：
[0003]
[0004] 式I
[0005] 沙丙蝶呤也可以嘧啶环的其它互变异构形式存在。沙丙蝶呤的生物活性立体异构体的命名为(6R)-2-氨基-6[(1R，2S)-1，2-二羟丙基]-5，6，7，8-四氢-4(1H)-蝶啶酮，或(6R)-L-赤型-四氢生物蝶呤或6R-BH4。
[0006] 沙丙蝶呤的化学合成是公知的。已经通过多种方法，使用不同的起始原料产生该分子的蝶呤环状结构部分和药理学功效所需的特定侧链，从而实现了合成该分子。合成沙丙蝶呤的方法被公开在例如美国专利号2,601,215、3,505,329、4,540,783、4,550,109、4,587,340、4,595,752、4,649,197、4,665,182、4,701,455、4,713,454、4,937,342、5,037,981、5,198,547、5,350,851、5,401,844、5,698,408、和5,698,408中；及公布的加拿大专利申请号2,420,374中。
[0007] 蝶呤是包括吡嗪环和具有羰基氧和氨基的嘧啶环的二环化合物。蝶呤在酶催化中起辅助因子作用。沙丙蝶呤是许多不同酶的辅助因子，所述酶包括：苯丙氨酸羟化酶(PAH)、酪氨酸3-羟化酶、氨酸5-羟化酶和一氧化氮合酶(NOS)的所有三个同工型。沙丙蝶呤也是束形短膜虫(Crithidia fasciculata)的生长因子，在造血细胞中具有增殖活性，并充当对一氧化氮毒性的自保护因子。沙丙蝶呤的这些和其它辅助因子和细胞功能，以及与沙丙蝶呤不足相关的病症，都公开在Thony等人，Biochem.J.，347：1-16(2000)中。与沙丙蝶呤不足相关的病症一般性描述在Blau等人，“Disorders of Tetrahydrobiopterin andRelated Biogenic Amines，”在The Metabolic and Molecular Bases of InheritedDisease中，第8版，第1275-1776页，McQraw-Hill Publishing Co.(New York，NY，2001)。
透明加密[0008] 本发明提供了沙丙蝶呤的更有效的合成方法。
[0009] 发明简述沈晗耀
[0010] 本发明的一方面提供了合成沙丙蝶呤的方法，其包括在包含有机相和水相的双相
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