475重庆医学2022年2月第51卷第4期论著㊃临床研究d o i:10.3969/j.i s s n.1671-8348.2022.04.007 董宁，周军ә，谢梦晓，徐华国
(江苏省人民医院检验科/国家医学检验临床医学研究中心分中心，南京210029) [摘要]目的评估入院外周血淋巴细胞计数(A L C)对成人噬血细胞综合征(H L H)患者6个月死亡风险的预测价值㊂方法回顾性收集2012年1月至2018年6月入住本院的171例初诊成人H L H患者首次入院的临床和实验室资料㊂首先依据患者初次诊断为H L H后6个月内的生存状态，利用受试者工作特征(R O C)曲线确定A L C的最佳界值，将患者分为高A L C组和低A L C组，比较两组患者间的差异；再经过单因素和多因素l o g i s t i c回归分析确定影响H L H患者6个月死亡风险的独立因素；最后通过K a p l a n-M e i e r生存曲线进一步验证A L C与患者生存时间的关系㊂结果取A L C最佳界值0.51ˑ109/L时,R O C曲线下面积为0.740(0.668,0.804)㊂低A L C组(ɤ0.51ˑ109/L)和高A L C组(>0.51ˑ109/L)患者铁蛋白大于500μg/L 者百分比㊁中性粒细胞计数㊁血小板计数㊁血红蛋白㊁尿素氮(U R E A)和肌酐(C R E A)水平有明显差异(P< 0.05)，且低A L C组死亡率明显高于高A L C组(77.8%v s.34.3%,P<0.05)㊂多因素l o g i s t i c回归分析结果显示,A L C㊁血小板计数和U R E A是H L H患者6个月死亡风险的独立影响因素㊂K a p l a n-
M e i e r生存曲线表明，在H L H及其亚类[感染相关的H L H(I A H S)㊁肿瘤相关的H L H(MA H S)㊁混合病因的H L H(M i x e d)]患者中，高A L C组和低A L C组6个月生存期有明显差异(P<0.05)㊂结论 A L C对成人H L H患者6个月死亡风险的预测具有重要价值㊂
[关键词]噬血细胞综合征；淋巴细胞计数；预后；成人
[中图法分类号] R593.2[文献标识码] A[文章编号]1671-8348(2022)04-0574-05
P r e d i c t i v e v a l u e o f p e r i p h e r a l b l o o d a b s o l u t e l y m p h o c y t e c o u n t f o r m o r t a l i t y r i s k
i n a d u l t p a t i e n t s w i t h h e m o p h a g o c y t i c l y m p h o h i s t i o c y t o s i s*
D O N G N i n g,Z H O U J u nә,X I
E M e n g x i a o,X U H u a g u o
(D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y,J i a n g s u P r o v i n c i a l P e o p l e's H o s p i t a l/B r a n c h o f N a t i o n a l
C l i n i c a l R e s e a r c h C e n t e r f o r L a b o r a t o r y M e d i c i n e,N a n j i n g,J i a n g s u210029,C h i n a)
[A b s t r a c t]O b j e c t i v e T o a s s e s s t h e p r e d i c t i v e v a l u e o f p e r i p h e r a l b l o o d a b s o l u t e l y m p h o c y t e c o u n t (A L C)o n a d m i s s i o n f o r6-m o n t h m o r t a l i t y i n a d u l t p a t i e n t s w i t h h e m o p h a g o c y t i c l y m p h o h i s t i o c y t o s i s (H L H).M e t h o d s T h e c l i n i c a l a n d l a b o r a t o r y d a t a o n a d m i s s i o n o f171a d u l t p a t i e n t s w i t h n e w l y d i a g n o s e d H L H f r o m J a n u a r y2012t o J u n e2018w e r e r e t r o s p e c t i v e l y c o l l e c t e d.F i r s t l y,a c c o r d i n g t o t h e s u r v i v a l s t a t u s o f p a t i e n t s w i t h i n6m o n t h s a f t e r t h e i n i t i a l d i a g n o s i s o f H L H,t h e o p t i m a l c u t-o f f v a l u e o f A L C w a s d e t e r-m i n e d b y t h e r e c e i v e r o p e r a t i n g c h a r a c t e r i s t i c(R O C)c u r v e.T h e n,t h e p a t i e n t s w e r e d i v i d e d i n t o t h e h i g h A L C g r o u p a n d t h e l o w A L C g r o u p,a n d t h e d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e t w o g r o u p s w e r e c o m p a r e d.S e c o n d l y,u n i v a r i-a t e a n d m u l t i v a r i a t e l o g i s t i c a n a l y s i s w a s c o n d u c t e d t o d e t e r m i n e t h e i n d e p e n d e n t f a c t o r s a f f e c t i n g t h e6-m o n t h r i s k o f m o r t a l i t y o f H L H p a t i e n t s.F i n a l l y,t h e K a p l a n-M e i e r s u r v i v a l c u r v e w a s u s e d t o f u r t h e r v e r i f y t h e r e l a-t i o n s h i p b e t w e e n A L C a n d s u r v i v a l t i m e.R e s u l t s
W h e n t h e o p t i m a l c u t-o f f v a l u e o f A L C w a s0.51ˑ109/L, t h e a r e a u n d e r t h e R O C c u r v e w a s0.740(0.668,0.804).T h e r e w e r e s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s b e-t w e e n t h e l o w A L C g r o u p(ɤ0.51ˑ109/L)a n d t h e h i g h A L C g r o u p(>0.51ˑ109/L)i n t h e p e r c e n t a g e o f p a t i e n t s w i t h f e r r i t i n>500μg/L,n e u t r o p h i l c o u n t,p l a t e l e t c o u n t,l e v e l s o f h e m o g l o b i n,u r e a n i t r o g e n(U R E-A)a n d c r e a t i n i n e(C R E A)(P<0.05),a n d t h e m o r t a l i t y r a t e i n t h e l o w A L C g r o u p w a s s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h a t i n t h e h i g h A L C g r o u p(77.8%v s.34.3%,P<0.05).T h e r e s u l t s o f m u l t i v a r i a t e l o g i s t i c r e g r e s-s i o n a n a l y s i s s h o w e d t h a t A L C,p l a t e l e t s c o u n t a n d U R E A w e r e i n d e p e n d e n t i n f l u e n c i n g f a c t o r s o f6-m o n t h r i s k
*基金项目：国家自然科学基金项目(82101902)；江苏省自然科学基金项目(S B K2020042441)㊂作者简介：董宁(1980-)，主管技师，本科，主要从事免疫性疾病相关研究㊂ә通信作者,E-m a i l:a815693373@163.c o m㊂
o f m o r t a l i t y i n p a t i e n t s w i t h H L H.K a p l a n-M e i e r s u r v i v a l c u r v e s h o w e d t h a t t h e r e w a s a s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n6-m o n t h s u r v i v a l t i m e b e t w e e n t h e l o w A L C g r o u p a n d t h e h i g h A L C g r o u p i n p a t i e n t s w i t h H L H a n d i t s s u
b t y p e s,i n c l u d i n g i n f e c t i o n-a s s o c i a t e d H L H(I A H S),t u m o r-a s s o c i a t e d(MA H S),a n d m i x e d e t i o l o g y H L H (M i x e d)(P<0.05).C o n c l u s i o n A L C i s o f g r e a t v a l u e i n p r e d i c t i n g6-m o n t h r i s k o f m o r t a l i t y i n a d u l t p a-t i e n t s w i t h H L H.
[K e y w o r d s]h e m o p h a g o c y t i c l y m p h o h i s t i o c y t o s i s;a b s o l u t e l y m p h o c y t e c o u n t;p r o g n o s i s;a d u l t
噬血细胞综合征(h e m o p h a g o c y t i c l y m p h o h i s t i o-c y t o s i s,H L H)是一种罕见且致死率高的炎性反应综合征，其发病主要是由异常活化的T淋巴细胞㊁自然杀伤细胞(N K细胞)和巨噬细胞释放过多的细胞因子所致[1]㊂H L H由原发性H L H和获得性H L H两部分组成[2]㊂虽然H L H的具体发病机制还不明确，但是免疫功能异常是其发病的重要因素[3]㊂淋巴细胞亚可以作为评价肺癌患者预后的指标㊂在儿童H L H患者可以检测到淋巴细胞亚失衡和细胞免疫功能紊乱[3]㊂但是，淋巴细胞亚检测费用较高，难以普遍开展，而外周血淋巴细胞计数(a b s o l u t e l y m-p h o c y t e c o u n t,A L C)检测简单易行㊂有研究表明，低A L C是可切除胃癌患者预后和预测复发的独立因素[4]㊂因此，本研究回顾性分析了本院171例成人H L H患者资料，探讨A L C对成人H L H患者6个月死亡风险的预测价值㊂
1资料与方法
1.1一般资料
以2012年1月至2018年6月本院收治的首次诊断为H L H的患者为研究对象㊂所有病例均符合H L H-2004诊断标准，年龄ȡ18岁，共纳入171例，男93例，女78例，中位年龄50(18~79)岁㊂H L H-2004诊断标准[5]即存在明确的H L H遗传学缺陷或满足以下8条指标中的5条:(1)发热大于或等于38.5ħ;
(2)脾肿大;(3)外周血至少两系血细胞减少[(中性粒细胞绝对计数小于1.0ˑ109/L，血红蛋白小于90g/L，血小板计数小于100ˑ109/L)]且排除骨髓造血功能降低所致;(4)高三酰甘油(t r i g l y c e r i d e,T G)血症(空腹T Gȡ3mm o l/L)和/或低纤维蛋白原(f i b r i n-o g e n,F I B)血症(F I Bɤ1.5g/L);(5)骨髓㊁脾或淋巴结中可见噬血细胞;(6)自然杀伤细胞活性降低或缺失;(7)血清铁蛋白大于或等于500μg/L;(8)可溶性C D25(s C D25)ȡ2400n g/m L㊂本研究经本院医学伦理委员会审核批准(批准号:2019-S R-066)㊂
1.2方法
1.2.1实验室检查
所有患者入院均采集静脉血，乙二胺四乙酸(E D-T A)抗凝血进行全血细胞计数；枸橼酸钠抗凝血，分离血浆，进行凝血功能检测(F I B)；含分离胶的促凝血，分离血清，进行肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(A L T)㊁天冬氨酸氨基酸转移酶(A S T)]㊁肾功能指标[尿素氮(U R E A)㊁肌酐(C R E A)]㊁铁蛋白和风湿免疫学指标检测；骨髓常规检查和活检㊂ 1.2.2随访
通过门诊㊁住院病历查阅及电话进行随访，随访截止时间为2019年6月30日㊂总生存期(O S)定义为首次确诊至随访截止或患者死亡的时间(6个月生存时间)㊂
1.3统计学处理
采用S P S S21.0统计软件进行统计分析㊂正态分布计量资料以xʃs表示，组间比较采用两独立样本t 检验；非正态分布计量资料以中位数及范围[M(范围)]表示，组间比较采用M a n n-W h i t n e y U检验㊂采用受试者工作特征(R O C)曲线确定最佳临界点值㊂采用单因素及多因素l o g i s t i c回归分析确定影响患者预后的因素㊂采用K a p l a n-M e i e r法进行生存分析㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂
2结果
2.1 A L C与临床指标的相关性
根据随访结果，将患者分为死亡组和存活组㊂R O C曲线结果表明,A L C是一个较好的预测患者6个月死亡风险的指标，当A L C取值为0.51ˑ109/L 时，曲线下面积(A U C)为0.740(0.668,0.804)，灵敏度和特异度分别为80.25%和62.22%，见图1㊂因此，将A L C>0.51ˑ109/L的患者纳入高A L C组, A L Cɤ0.51ˑ109/L的患者纳入低A L C组㊂
图1 A L C预测H L H患者6个月死亡风险的R O C曲线
高A L C组患者99例，中位年龄52(18,78)岁；低A L C组患者72例，中位年龄51(19,79)岁㊂两组铁蛋白大于500μg/L患者百分比㊁中性粒细胞计数㊁血红蛋白水平㊁血小板计数㊁U R E A和C R E A水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，且低A L C组死亡率明显高于高A L C组(77.8%v s.34.3%,P< 0.05)，两组性别㊁年龄㊁各临床特征(发热㊁肝脾肿大㊁淋巴结肿大㊁皮疹㊁黄疸㊁水肿㊁噬血现象)患者百分
575
重庆医学2022年2月第51卷第4期
比㊁T G ㊁F I B ㊁A L T ㊁A S T 水平均无明显差异(P >
0.05
)，见表1㊂2.2 死亡与存活患者A L C 水平比较
进一步将H L H 患者按病因分为感染相关的
H L H (I A H S )㊁肿瘤相关的H L H (M A H S )㊁混合病因的H L H (M i x e d )和病因不明的H L H (U c l e a r
)，结果显示，在H L H 及I A H S ㊁M A H S ㊁M i x e d 亚类患者中，死亡组和存活组A L C 均有明显差异(P <0.05
)，见表2㊂2.3 预测患者6个月死亡风险的因子
单因素分析结果显示，患者性别㊁年龄㊁A L C ㊁
中性粒细胞计数㊁血红蛋白㊁血小板计数㊁A L T ㊁U R E A
和C R E A 与H L H 患者6个月死亡风险相关；多因素分析结果显示,A L C ㊁血小板计数和U R E A 是H L H 患者6个月死亡风险的独立影响因素，见表3㊂
2.4 A L C 与H L H 患者O S 的关系
将A L C 按最佳界值进行二分类处理,
绘制生存函数曲线，结果显示,A L C >0.51ˑ109
/
L 的患者6个月生存期明显优于A L Cɤ0.51ˑ109
/L 的患者(P <
0.001)㊂在I A H S ㊁MA H S 和M i x e d 亚类患者中也得
到类似结果，见图2㊂
表1 低A L C 与高A L C 组H L H 患者临床指标比较
临床指标
低A L C 组(n =72
)高A L C 组(n =99
)P
年龄[M (范围)，岁]51(19,79)49(18,78
)0.217性别(男/女,n /n )44/29
51/49
0.235发热[n (%)]67(93.0)95(96.0)0.793肝脾肿大[n (%)]28(38.9)31(31.3)0.168淋巴结肿大[n (%)
]16(22.2)17(17.2)0.412皮疹[n (%)]9(12.5
)18(18.2)0.124黄疸[n (%)]10(13.9)17(17.2)0.620水肿[n (%)]16(22.2)11(11.1)0.050噬血现象[n (%)
]58(80.6)73(73.7)0.173铁蛋白大于500μg /L [n (%)]61(84.7)73(73.7
)0.045
中性粒细胞计数[M (范围),ˑ109
/L ]
1.03(0,11.73)3.61(0,3
2.54)<0.001血红蛋白(x ʃs ,g
/L )84.36ʃ18.9498.28ʃ17.41
<0.001T G [M (范围),mm o l /L ]
2.04(0.42,9.69)1.68(0.46,9.29)0.241F I B [M (范围),g
/L ]1.67(0.46,6.15
)2.23(0.64,5.28)0.167血小板计数[M (范围),ˑ109
/L ]
31(2,233
)99(8,594
)<0.001
A L T [M (范围),U /L ]57.0(8.3,3462.2)40.2(7.9,594.0
)0.486A S T [M (范围),U /L ]
53.7(9.4,3384.5)48.3(10.5,1636.1)0.579U R E A [M (范围),mm o l /L ]
7.60(1.63,40.90)5.40(1.89,37.70)<0.001C R E A [M (范围),μm o l /L ]60.8(18.9,824.8
)49.3(14.5,341.5
)0.007死亡率[n (%)
]56(77.8
)34(34.3
)<0.001
表2 H L H 及其亚分类的死亡与存活患者A L C 比较[M (范围),ˑ109
/L ]
H L H 类型死亡组n
A L C
存活组
n
A L C
P
H L H
900.45(0.01,9.45)810.96(0.06,7.25)<0.001I A H S
250.51(0.10,8.83)341.16(0.20,4.54)0.001
MA H S 210.29(0.02,1.02)180.76(0.16,7.25)<0.001M i x e d
240.47(0.01,5.46)121.03(0.15,2.81)0.013U c l e a r
20
0.51(0.03,9.45
)17
0.73(0.06,2.38
)0.437表3 H L H 患者6个月死亡风险的影响因素分析
变量单因素分析
H R (95%C I )
Pntc训练
多因素分析
H R (95%C I )
P
性别2.159(1.170,3.986
0.015年龄
3.215(1.597,6.452
)
0.001
675重庆医学2022年2月第51卷第4期
续表3 H L H 患者6个月死亡风险的影响因素分析
变量单因素分析
H R (95%C I )
P
多因素分析
H R (95%C I )
P
A L C
6.691(3.345,13.385)<0.0014.152(1.873,9.201
)
<0.001
中性粒细胞计数5.540(2.379,12.900)<0.001血红蛋白4.263(2.245,8.096)<0.001血小板计数7.404(3.557,15.412)<0.0013.139(1.350,7.298)0.008A L T
2.000(1.072,
nf-kb3.731)0.041
U R E A
7.407(3.267,16.667
)<0.0014.115(1.669,10.204
)0.002
C R E A
ar3
13.157(1.681,100.000
)0.00
2 A ：不同A L C 水平H L H 患者生存曲线;B ：不同A L C 水平I A H S 患者生存曲线;C ：不同A L C 水平MA H S 患者生存曲线;D ：不同A L C 水平
阿根廷渔业资源丰富的原因M i x e d 患者生存曲线㊂
图2 不同A L C 水平H L H 及各亚类患者的生存曲线分析
3 讨 论
H L H 的病因及机制尚不明确,
可能与大量炎性细胞的活化和不可控的细胞因子分泌密切相关[6-7]
㊂成人H L H 起病急，且常伴有不同的基础疾病，进展快㊁病死率高，所以需要对疾病病情进行评估，预测患
者预后[8]
㊂但是，目前临床上缺少灵敏度和特异度高
的指标来预测患者预后，因此，需要一些新的指标来
辅助临床医生进行诊疗㊂淋巴细胞是人体免疫细胞的重要组成，包括不同的亚型，每个亚型又具有不同的作用，其在抗肿瘤㊁炎症免疫反应中的作用十分复
杂[9-11]
㊂但是淋巴细胞亚检测费用较高，普通医院
难以开展；而A L C 虽然不能完全反映机体抗炎机制及其子集的功能和数量，但是其具有结果获得方便快速㊁价格低廉㊁易于推广等优势，因此可作为机体免疫
7
75重庆医学2022年2月第51卷第4期
的一项重要指标[12-14]㊂韩国的一项大队列研究表明，伴有低A L C的乳腺癌患者预后较A L C正常的患者差[15]㊂此外，对肾移植伴腺病毒感染的患者，高水平的A L C有助于机体对腺病毒的清除[16]㊂另有研究表明，炎症在H L H患者疾病的发生㊁发展中发挥了重要作用[17]㊂
本研究结果表明，低A L C与H L H患者的6个月死亡风险相关㊂本研究共纳入171例成人H L H患者，结果表明，低A L C组H L H患者6个月死亡率明显高于高A L C组患者(77.8%v s.34.3%)；进一步通过
黑龙江北开职业技术学院单因素和多因素l o g i s t i c回归分析表明,A L C是H L H患者6个月死亡风险的独立影响因素;K a p l a n-M e i e r生存曲线证实,A L C>0.51ˑ109/L的H L H 患者6个月生存期明显优于A L Cɤ0.51ˑ109/L的患者㊂因此,A L C可以作为一项评估H L H患者6个月死亡风险和病情监测的指标㊂此外,A L C为血常规检测指标之一，是一项经济实惠㊁快速的常规检查，便于对成人H L H患者进行筛查㊂但是由于A L C在成人H L H患者诊断和预后中的研究较少，临床医师对淋巴细胞在H L H中的价值认识普遍不足㊂因此，通过本研究可提示临床医生关注患者A L C水平，辅助评估患者的预后㊂
综上所述,A L C减少是成人H L H患者6个月死亡风险的一个独立危险因素，临床医生应该监测患者的A L C水平，以便于评估患者预后和病情㊂
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f r e e s u r v i v a l i n K o r e a n(下转第583页)
875重庆医学2022年2月第51卷第4期
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