WHO第5版（2022）造血淋巴...
徐胜 卢兴国译
五、滤泡细胞淋巴瘤（FL）：从经典分级到生物学分组 FL类别包括FL、原位滤泡B细胞肿瘤（ISFN）、儿童FL和十二指肠型FL。后3者在第5版中没有大的变化，但对FL有较大的修订。大部分FL（85%）有至少一个由中心细胞和中心母细胞组成的滤泡生长模式，并有t(14;18)(q32;q21)易位及其相关的IGH::BCL2融合者，被定义为经典型FL(classic FL，cFL)，并区分于其他两种相关的亚型：滤泡大B细胞淋巴瘤（follicular large B-cell lymphoma，FLBL）和伴不常见特征FL（FL with uncommon features，uFL）。 适用于cFL的FL分级在WHO第5版分类中不作强制性要求，这一决定基于文献中分级的可重复性和现代中病人的临床特征，并经过广泛热烈的讨论。可重复性差可能是各种原因，包括样本（淋巴结全切对比粗针穿刺），中心母细胞的定义与识别，计数方法等。因为FL的分级基于高倍视野下中心母细胞的计数，一个挑战是40倍目镜下定义的高倍镜视野的一致性，相同倍率下镜下视野大小多年来一直有变化。
中心母细胞缺少公认的形态学标准和常规计数方法影响了分级系统的可重复性。FL分级的1,2,3A级临床预后并没有显著差异。当下，世界大部分临床研究和临床工作的FL策略也是相似的。有一些通过数字化应用、免疫组化支持性数据等改善分级重复性的努力，但是这部分工作还没有比较病人预后的数据，因此还不能把这些写入WHO第5版分类中。从组织病理学和临床因素出发，应及时制定新的合理的cFL分级方法。
罕见的3A级cFL呈局灶性或广泛的弥漫性增生模式。在第4版中这些病例被诊断为“弥漫大B细胞淋巴瘤伴滤泡细胞淋巴瘤”，尽管片状增生的大细胞并不多见。现在，不确定这些病例分类为cFL或DLBCL哪个更合理。因此这部分病人的不仅要看病理信息，还要参考多学科论证，并等待更客观合理的标准预测临床病程。滤泡大B细胞淋巴瘤（follicular large B-cell lymphoma，FLBL）亚型基本上等于第4版的3B级FL，为了保证整个分类的一致性而被新重命名。
新纳入的uFL亚型包括两个与cFL显著不同的亚型：一个是母细胞样或大中心细胞变异型细胞学特征，另一个是弥漫性增生为主型。前者常显示不典型或变异型免疫表型和基因型特征且预后较差，需要与伴IRF4重排的DLBCL相鉴别。后者常表现为腹股沟区大包块，与C D23表达相关，IGH::BCL2融合缺失以及高频的kh550STAT6突变，并伴有1p36缺失或TNFRSF14突变。把这些病例单独分类，区分于cFL，将有助于了解它们的生物学特征，期待在未来的分类中有更好的定义。
六、套细胞淋巴瘤（MCL）：改进风险分层WHO-HAEM5，套细胞肿瘤组分3个类型。原位套细胞肿瘤（in situ mantle cell neoplasm，ISMCN）是少见的，并有特征性的新发现，表现为淋巴滤泡套区携带IG::CCND1融合导致CCND1过表达的克隆性B细胞增生。
与t(11;14)(q13;q32)相关的IGH::CCND1融合是MCL的驱动基因，见于≥95%的MCL患者（CCND1+ MCL型）。有一部分患者IGK或IGL增强子隐蔽性插入CCND1基因附近，导致CCND1蛋白过表达和MCL表型，但这些病例用CCND1分离探针FISH检测可阴性，用IGK、IGL 分离探针、IGK::CCND1 或 IGL::CCND1 双双融合探针或 WGS 检测或可检出。在少部分CCND1蛋白和基因重排均阴性的MCL患者（CCND1- MCL型），发现CCND2、CCND3或CCNE基因重排是细胞周期调节异常的替代性致病驱动因子。
近些年得益于方案的改进，MCL患者的平均生存期明显延长；预后分组因素也被充分发掘，广泛应用的高风险MCL标记包括细胞形态学（多形性或母细胞样表现）、Ki-67高增
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殖活性、P53表达和TP53突变。
非结节性MCL（non-nodal MCL，nnMCL）常有外周血、骨髓和脾脏累及，无淋巴结或仅有小淋巴结肿大，大部分患者无症状的特征，比MCL有更好的预后。nnMCL区别于MCL的生物学特征有：①无SOX11表达，低Ki-67指数，常无CD5表达；②IGHV基因片段表达不同，易见IGHV灭火器的维修与报废1-8基因伴体细胞高突变载量；③少见遗传学改变和基因复杂性。
七、疾病过程高级别转化第5版WHO第一次对惰性B细胞淋巴瘤高级别转化进行了阐述，包括汇总已知的发生率和驱动基因。
八、大B细胞淋巴瘤：新名称和新组别大B细胞淋巴瘤类别是广谱的肿瘤，包含了许多类型。这类淋巴瘤是由中等到大细胞组成，核圆到卵圆、染质空泡可见。中等大小和母细胞样细胞的病例也可符合这一类别诊断。与大B细胞淋巴瘤形态学相似的疾病，如母细胞样变异型MCL和B-ALL，需要描述和鉴别。
vhdl数字电路设计教程弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型（DLBCL，NOS）是最常见的大B细胞淋巴瘤，定义为以上形态学描述的大B细胞，成熟B细胞免疫表型而不符合其他特定类型的大B细胞淋巴瘤。
DLBCL，NOS形态学和分子生物学异质性明显，大部分病例在生发中心激活分化和成熟，第4版的两个主要亚型依然被沿用。
生发中心B细胞样（germinal centre Bcell-like，GCB）亚型具有表达生发中心来源相关的基因表达谱（gene expression profifile，GEP），t(14;18)(q32;q21) 形成的IGH::BCL2融合，以及暗区和亮区转录子与微环境互相作用而有助于生发中心发育的基因突变，如EZH2、GNA13、MEF2B、KMT2D、TNFRSF14、B2M和CREBBP。激活B细胞样（activated B-cell-like，ABC）亚型来源于生发中心外或生发中心后，有早期浆母细胞样表型。
其特征为BCR信号和NFκB激活，大部分生发中心标记阴性，表达IRF4/MUM1。ABC型常见BCR通路上的基因突变，如MYD88(大部分为p.L265P)、CD79B和PIM1，还有B细胞分化阻断的基因改变如BCL6重排和PRDM1/BLIMP1重排/缺失。GCB/ABC(GCB/非GCB)型的鉴别还可以做许多工作，现有生发中心来源的分层对临床影响的研究数据还比较有限。免疫组化算法在常规工作中广泛应用，但其并不能识别“不能分类”的GEP。
最新的第3代测序研究显示DLBCL，NOS患者有多达150种致病驱动基因，平均每个病人
有大约8%的相关基因突变。有趣的是，尽管应用了不同测序和聚类算法，基因谱能用于DLBCL,NOS分类且与生物学特征分类一致。部分基因突变谱与FL或MZL重叠，提示可能是这些低级别淋巴瘤转化而来或有共同的致病通路，但是到目前为止还没有基于驱动基因特征的分类。
此外，这些基因对预后的影响和作为靶点的潜力尚不清楚，有待更多临床试验证据。因此WHO第5版中暂不介绍这些分子遗传学分型。
除DLBCL,NOS外，大B细胞淋巴瘤分为17个疾病实体（类型，见表和图3）。这些分类大部分与WHO-HAEM4R无差别，但是部分命名本着一致性原则作了更改，从弥漫大B细胞淋巴瘤到大B细胞淋巴瘤，部分类型弥漫性增生模式缺失或不能检到（如纤维蛋白相关大B细胞淋巴瘤或体液过多相关大B细胞淋巴瘤）。
第4版中对于MYC和BCL2和/或BCL6重排的双打击高级别淋巴瘤进行了重新定义。它们虽然形态学不同，但有类似的暗区生物学特征和基因表达特征。WHO第5版重新命名了这一类别，称为DLBCL/HGBL伴MYC/BCL2重排。这一由双MYC和BCL2重排定义的肿瘤，可伊万格琳娜
表现为大细胞或中等大小细胞或母细胞样细胞（图4）。因此，肿瘤的形态学分类可以在基因检查后保留。这一组疾病常表达独有的生发中心基因谱，与FL和分子学GC样DLBCL在致病机理上相似。另外，DLBCL/HGBL-MYC/BCL2（MHG,DHITsig）相关的基因表达特征与Burkitt淋巴瘤（BL）明显重叠。相比于DLBCL/HGBL-MYC/BCL2，MYC和半人马酋长BCL6重排的淋巴肿瘤基因表达谱和突变频谱更具异质性。因此这些病例从DLBCL/HGBL-MYC/BCL2类型中被删除，而根据形态学特征被归入DLBCL，NOS或者HGBL，NOS（图4）。
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