作者：邓碧华，朱俊，马鹤毓，徐海，卢宇
冗余性
来源：《畜牧兽医科学》 2017年第12期
疫苗佐剂是一种先于或与抗原同时使用，自身不具备抗原特性的，但能够增强机体的非特异性免疫能力及抗原的免疫原性的物质。上世纪二十年代，法国兽医和生物学家Caston Ramon最早发现将木薯淀粉、琼脂、化脓性细菌等加入白喉和破伤风疫苗可以产生抗血清，并将这种能提高免疫效果的物质命名为 “Adjuvant”。随着科学技术的发展，人们发现的佐剂种类越来越多，许多新的作用机制不断被提出。 模糊时间 随着研究的深入，目前报道的兽用免疫佐剂种类也多，成分比较复杂，作用机理也不相同，各佐剂之间没有明显的界限，无法进行系统而明确的分类。本文按照佐剂主要的理化特性将其分为2大类油性佐剂和非油性佐剂。
1非油性佐剂
1.1铝盐佐剂
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1926年，Clenny最先在兽用白喉外毒素疫苗中添加铝盐作为佐剂。铝盐佐剂包括氢氧化铝胶和磷酸铝
等，由于出的免疫性能和安全性，对于胞外繁殖的细菌及寄生虫抗原是良好的疫苗佐剂。铝盐佐剂是世界上第一个被批准可用于人用疫苗的佐剂，同时也是美国食品与药物管理局( FDA)唯一批准的人用注射疫苗佐剂，目前已经在世界各国广泛使用了近90年。但铝盐佐剂也存在一些明显的缺陷，比如在与免疫原性较差的蛋白小分子共同使用时元法产生足够的抗体应答，不能很好的诱导产生杀伤性T细胞及Thl型免疫应答反应。
1.2微生物及微生物成分佐剂城市拆迁管理条例
许多微生物及其产物很早被发现具有较强的佐剂活性，提高免疫增强作用和减少副作用是其研究的问题和目标。目前研究比较多的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，它是革兰氏阴性细菌细胞壁中特有的一种化学物质，由脂质A、核心多糖和0抗原三部分组成，可刺激宿主细胞产生白介素和肿瘤坏死因子，脂质A是LPS的活性分子，也是毒性主要成分。MPL从明尼苏达沙门氏菌突变株Re595的LPS提取，用特殊方法去掉了其中的有毒部分，保留了佐剂的功能活性基团。它的活性主要在诱导机体产生免疫活性因子，从而活化抗原递呈细胞，同时MPL被当做粘膜佐剂诱导粘膜和机体抗原产生特异性抗体[2-3]。(CT)毒素是一种很好的粘膜免疫佐剂，疫苗中添加CT可以诱导机体产生极强的体液免疫和细胞免疫，但与LPS-样具有毒性，毒素无毒B亚单位是它的研究方向。CpG DNA是指一类主要以非甲基化的胞嘧啶和鸟嘌呤二核苷酸( CpC)基序为核心的DNA序列。CpG DNA被Toll样受体TLR9识别，促进B、T淋巴细胞增殖分化，诱导Ig M和IL-2等细胞因子的分泌，刺激巨噬细胞产生IL-12从而活
化NK细胞，诱导对细胞内病原体产生细胞免疫和体液免疫。
1.3中药成分佐剂
1.3.1蜂胶
蜂胶是蜜蜂从植物中采集的树脂与自身分泌物混合而成，含维生素、脂肪酸、多糖等多种生物活性物质，可激活机体自身免疫系统，增加免疫细胞数量，增进机体免疫功能的作用。据报道，蜂胶作为疫苗佐剂能促进免疫器官的发育，如法氏囊、胸腺、脾脏等器官，从而产生大量T淋巴细胞，增强T淋巴细胞的活性4]。同时，蜂胶颗粒与病毒粒子相互交联形成一种免疫刺激复合物( ISCOM)类似结构，从而具备免疫刺激复合物与抗原“仓库”作用。
1.3.2中药提取物及复方中药
从中草药植物中提取的多糖，它是一类低毒免疫增强剂，多糖是细胞膜的组分，有强化细胞作用，如黄芪多糖能提高脾脏中的RNA、DNA和蛋白质含量，从而增加机体淋巴细胞数量，提高非特异性免疫。从中草药植物中提取的生物碱，具有提高网状内皮系统的吞噬功能，促进抗原的递呈。从中草药植物中提取的植物油具有抗氧化，提高细胞活力等效果。皂苷在低剂量时具有佐剂活性，同时具有类似表面活性剂的物理性状，可以用于乳剂疫苗，剌激体液免疫，引起机体的MHCI型反应。此外，一些传统的复方中药也有免疫增强的效果，如小柴胡汤、四君子汤等。
1.4细胞因子佐剂
对细胞因子作为免疫佐剂的研究可以分为2大类，一类为经典的细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)、淋巴毒素(LT)和干扰素(INF)。另一类是细胞白介素(IL)、集落刺激因子(CSF)等调节因子。最早用作佐剂的细胞因子是IL-1，IL-1介导固有炎性反应，可增强机体的二次抗体应答，11-1 B介导的佐剂作用直接与细胞因子的生物学活性有关，是抗多种疾病的疫苗佐剂。IL-12具有很强的佐剂作用，在体内增强CTL活性，同时增加内源性IFN-1的分泌。除此之外，IL-12可提高黏膜和体液免疫应答中IgC2a和IgA的水平，明显降低病原物的侵入。许多细胞因子具有相互作用，IL-6可促进B细胞的分化增殖，IL-12是目前发现的主要由B细胞产生的细胞因子，与IL-2有协同作用。最近IL-7和IL-15作为关键细胞因子被应用来增强机体的细胞免疫，2种因子可以增强CD8+T细胞的免疫记忆。细胞因子佐剂可提高机体免疫应答能力，但佐剂活性一般不如常规佐剂。
1.5其它佐剂
如脂质体、囊素肽、聚肌胞和人造疟素等可合成类物质。脂质体是一种新型疫苗佐剂，是将抗原包封于类脂质双分子层内而形成的微型球体。作用机理：注射进入体内后，主要被吞噬细胞吞噬，进入网状内皮系统激发机体产生免疫功能。脂质体作为一种新型的疫苗佐剂相对于传统的佐剂有如下优点：安全性更高，脂质体主要有卵磷脂、胆固醇等物质组成，副作用较小；有一定靶向性，天然定位于网状内皮系统丰富的器官；提高稳定性，抗原被脂质体包裹更稳定。
人工合成也是佐剂的重要组成，据报道，人工合成的囊素肽和人造疟素等物质是非常安全有效的兽用疫苗佐剂，人工合成解决了佐剂来源和安全问题，合成类物质作为新型疫苗有广阔的应用前景。
2油乳佐剂
2.1矿物油佐剂
矿物油佐剂主要是指含矿物油成分的佐剂，如弗氏佐剂、白油佐剂、Montanide ISA206、ISA50等。弗氏佐剂(FA)包含弗氏完全佐剂(FCA)和弗氏不完全佐剂(FIA)两种，都是在矿物油和表面活性剂剂组成的W/O乳液。它们之间的差别在于FCA含灭活的分支杆菌，而FIA无分支杆菌。分支杆菌具有超强免疫增强作用，但毒性较大。弗氏佐剂可使没有免疫原性的物质成为免疫原，它先后作用于Thl细胞和Th2细胞，刺激机体体液免疫和动细胞免疫而发挥免疫作用。白油佐剂是目前兽用佐剂使用最为广泛的佐剂。主要由矿物油、Span-80与硬脂酸铝加热溶解后形成的淡黄油状液体，与抗原乳化成W/O型乳液。它可以延缓免疫原在机体内的存留时间，使之持续缓慢释放，增强巨噬细胞的吞噬能力。目前，白油Span佐剂虽然存在矿物油不可代谢的一些副作用，但由于出的免疫效果，以及成本优势，在兽用佐剂中无可替代。
2.2非矿物油油佐剂
非矿物油油佐剂主要指植物油、角鲨烯等油性佐剂。植物油佐剂与矿物油佐剂类似，以更加安全的植物来源的油取代毒性较大的矿物油，如佐剂-65的主要成分是以花生油和表面活性剂Arlacel A，加入硬脂酸铝的W/O剂型油佐剂。目前研究最为关注的是角鲨烷或角鲨烯，角鲨烯经角鲨烷氢化制得，两者均为很好的佐剂，可以提高体液和细胞免疫反应，并且对动物及人都没有显著的副作用o”。目前有一些含角鲨烯的佐剂已在市场上使用，如MF59、AS03和Montarude ISA720等。与矿物油佐剂相比，以角鲨烯或角鲨烷为油相的新型油乳剂制备的疫苗，多为O/W型，不但同样具有良好的免疫效果，而且无不良反应。
美国人眼中的中国人 3展望
兽用疫苗佐剂的研究一直不断的发展，因为没有一种佐剂适用于所有抗原或动物，不同佐剂都有其优点和缺点，无法完全满足免疫需要。佐剂中添加了许多外源性物质，除了能够刺激机体产生所需要的免疫作用外，还可能引起一些副反应，影响动物安全。以油乳佐剂的作用机理为例，油乳佐剂具有抗原容器的作用，从而达到缓慢释放，防止抗原被机体水解，长期持续刺激机体的目的。油乳剂形成的W/O颗粒更容易被树突状细胞向淋巴细胞递呈，以增强机体对抗原的免疫应答反应。同时油乳剂刺激局部产生炎症反应，能够吸引巨噬细胞等淋巴细胞聚集，这些细胞产生大量的活性物质和细胞因子，这些活性物质和细胞因子又增强了机体的免疫应答。今后对油乳佐剂的研究应用能加安全的原料取代有毒物质，在提高免疫效力和减少疫苗的佐剂毒副作用之间取得最佳平衡。
随着分子生物的发展，尤其对基因工程研究的深入，DNA苗、蛋白重组苗、多肽苗和亚单位苗等新型疫苗被应用，但这些疫苗佐剂的研究还比较滞后，由于免疫原性比传统抗原较弱，原有的疫苗佐剂不能满足，需要同更加安全、有效的免疫佐剂结合加以改进。兽用疫苗佐剂研究随着对免疫机理不断的认识，将开发出更多新型、安全、高效的免疫佐剂。通风管路
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