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弹性蛋白酶是一种蛋白水解酶，属于由人类嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞产生的水解酶家族。已知人中性粒细胞弹性蛋白酶在人体中发挥多种作用，但其活性增加可能会导致多种疾病。弹性蛋白酶抑制剂可以预防银屑病、慢性肾病、呼吸系统疾病（包括 COVID-19）、免疫疾病甚至癌症的发展。在多酚类化合物中，一些黄酮类化合物及其衍生物（主要存在于草本植物中）已被证实会影响弹性蛋白酶的释放及其对人体细胞的作用。这篇综述着重于从天然来源中发现并在生物化学上被表征为类黄酮的弹性蛋白酶抑制剂。对弹性蛋白酶的抑制活性是黄酮苷元及其糖苷和甲基化、乙酰化和羟基化衍生物的特征。所提出的结构-活性关系 (SAR) 分析能够确定对弹性蛋白酶产生抑制作用的化学基团。进一步研究，尤其是所描述的天然化合物的体内功效和安全性是有意义的，以便更好地了解它们促进健康的潜力。
介绍
抑制人类酶活性是全球疾病的一种有趣策略，并且可能是追求新药发现的有吸引力的目标1。通过弹性蛋白酶抑制剂调节酶活性是类风湿性关节炎、肾小球肾炎、肺气肿、肺部疾病、银屑病和癌症2、3的有希望的努力。
中性粒细胞对先天免疫反应至关重要；因此，他们参与抗击感染。中性粒细胞活化和脱粒导致丝氨酸蛋白酶（弹性蛋白酶、蛋白酶 3、组织蛋白酶 G）作为蛋白水解活性酶释放到细胞外空间，能够降解广谱的细胞外基质 (ECM) 蛋白，例如纤连蛋白、弹性蛋白、或胶原蛋白，为组织提供物理支持和稳定性4-7。中性粒细胞衍生的蛋白酶，包括弹性蛋白酶，具有通过产生免疫反应来控制炎性细胞因子作用的能力。然而，人类中性粒细胞弹性蛋白酶 (HNE) 也能够加剧其他疾病的出现8-10.HNE 属于丝氨酸蛋白酶的糜蛋白酶超家族，参与细胞内和细胞外病原体破坏的非氧化途径。弹性蛋白酶由人类中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞产生，主要储存在嗜天青颗粒和核膜11、12中。在生理条件下，HNE 会被天然丝氨酸蛋白酶抑制剂（包括 elafin、α1-抗胰蛋白酶和分泌性白细胞蛋白酶抑制剂 (SLIP)5 ）抵消.然而，内源性抑制剂的保护作用可以通过中性粒细胞与其他白细胞产生的
ECM、氧化剂和蛋白酶的粘附以及通过将 HNE 与细胞膜上的受体强烈连接而失活，从而抑制与可接近的内源性抑制剂的结合13。总体而言，HNE 及其抑制剂数量的波动在诱发多种人类疾病中起关键作用。
尽管可以使用合成抑制剂，但天然衍生药物的鉴定对于鉴定没有令人不快的副作用的抑制剂来说是一个有价值的研究领域。在多酚类化合物中，一些主要存在于草本植物中的黄酮类化合物及其衍生物是弹性蛋白酶的潜在抑制剂，几乎没有副作用。本综述侧重于黄酮类化合物及其衍生物在弹性蛋白酶抑制剂开发中的多种作用和功效。
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物活性和免疫反应。
人中性粒细胞弹性蛋白酶的生物学功能
在成年哺乳动物中，中性粒细胞在骨髓中产生，并在某些生理条件下释放到血液和组织中。人体每天每公斤体重产生超过 10 亿个中性粒细胞。然而，在各种自身免疫和炎症性疾病期间，它们的数量可以扩大到 100 亿。在炎症环境中，中性粒细胞可以存活 7 天，这可能与细胞因子激活的内皮细胞作用有关14.它们是抵御细菌和真菌感染的第一道防线，有助于对抗寄生虫和病毒。它们的多种功能包括防止活性氧 (ROS) 和水解酶以及消除病原体，从而使它们成为整体免疫和炎症反应（吞噬作用、脱粒和 NETosis）的重要组成部分。另一方面，这种类型的白细胞能够在各种自身免疫性疾病和炎症性疾病中造成组织损伤，并在各种病理15中发挥重要作用。
中性粒细胞的功能之一是产生和释放丝氨酸蛋白酶（弹性蛋白酶、蛋白酶 3 和组织蛋白酶 G）。众所周知，HNE 在人体中发挥多种作用。弹性蛋白酶是一种具有细胞毒性的 29 kDa 蛋白酶，序列分析表明它由具有单链和 218 个氨基酸的多肽组成，其中四个分子内二硫键连接八个半胱氨酸残基16、17。
新宽联释放酶以通过其控制细胞凋亡的能力来防御入侵的病原体18,19。中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE) 的作用机制是基于裂解细菌毒力因子及其外膜蛋白并与细菌膜10结合。此外，HNE 通过 Toll 样受体 4 (TLR4) 激活和其他促炎细胞因子的释放诱导白细胞介素 8 (IL-8) 参与炎症反应20-22。这种酶还可能导致弹性纤维的降解并诱导角质形成细胞23、24的增殖。HNE的其他生物学功能见表1。
HNE 在感染中的作用
先天免疫反应的主要目标是定位和消灭进入人体的病原体。到达感染部位的第一个免疫系统成分之一是中性粒细胞。它们在 ROS 和参与氧化和非氧化防御途径的酶的帮助下，通过非特异性免疫机制对抗病原体。HNE是具有抗菌活性的先天免疫系统中的关键因素之一。中性粒细胞弹性蛋白酶可以被组织蛋白酶 C 激活，然后该酶参与许多非氧化性免疫反应34。
吞噬作用是针对病原体的防御机制。它是通过细胞膜受体结合和识别病原体而引发的细胞内过程，这些受体随后被吸收到称为吞噬体的结构中35。之后，颗粒附着在被吸收的吞噬体上并脱落其内容物，由此产生的吞噬溶酶体开始降解被吸收的病原体。NE 通过降解外
膜蛋白 A (OmpA) 杀死微生物，例如大肠杆菌，这会破坏细胞膜的完整性并导致随后的死亡36。此外，丝氨酸蛋白酶的同时作用导致革兰氏阳性肺炎链球菌在体内吞噬过程中死亡37.
另一种对抗需要弹性蛋白酶的微生物的方法是通过脱粒。与吞噬作用不同，该过程在 ECM 中显示出活性。细胞因子对嗜中性粒细胞的刺激导致颗粒转移到细胞外围，其中颗粒与细胞膜融合，它们的内容物被倒出细胞11。初级颗粒含量针对病原体杀灭过程。然而，由于它们的高毒性，它们被释放，同时对周围组织38、39造成损害的可能性很高。细胞外 HNE 对许多细菌蛋白（例如白细胞毒素）显示出切割作用，这是导致白细胞裂解的一个因素40、41。
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