湿法制粒（wet granulation）是在药物粉末中加入液体粘合剂，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。由于湿法制粒的产物具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，在医药工业中的应用最为广泛。而对于热敏性、湿敏性、极易溶性等特殊物料可采用其它方法制粒。
（一）制粒机理
1．粒子间的结合力复杂网络理论及其应用
制粒时多个粒子粘结而形成颗粒，Rumpf提出粒子间的结合力有五种不同方式[10]：
（1）固体粒子间引力 固体粒子间发生的引力来自范德华力（分子间引力）、静电力和磁力。这些作用力在多数情况下虽然很小，但粒径＜50μm时，粉粒间的聚集现象非常显著。这些作用随着粒径的增大或颗粒间距离的增大而明显下降，在干法制粒中范德华力的作用非常重要。
（2）自由可流动液体（freely movable liquid）产生的界面张力和毛细管力 以可流动液体作为架桥剂进行制粒时，粒子间产生的结合力由液体的表面张力和毛细管力产生，因此液体的加入量对制粒产生较大影响。液体的加入量可用饱和度常熟地震S表示：在颗粒的空隙中液体架桥剂所占体积（VL）与总空隙体积（VT）之比，即 。
液体在粒子间的充填方式由液体的加入量决定，参见图16-25。(A)干粉状态；(a)S≤0.3时，液体在粒子空隙间充填量很少，液体以分散的液桥连接颗粒，空气成连续相，称钟摆状（pendular state）；(b)适当增加液体量0.3＜S＜0.8时，液体桥相连，液体成连续相，空隙变小，空气成分散相，称索带状(funicular state)；(c)液体量增加到充满颗粒内部空隙（颗粒表面还没有被液体润湿）S≥0.8时，称毛细管状(capillary state)；(d)当液体充满颗粒内部与表面S≥1时，形成的状态叫泥浆状(slurry state)。毛细管的凹面变成液滴的凸面。
一般，在颗粒内液体以悬摆状存在时，颗粒松散；以毛细管状存在时，颗粒发粘，以索带状存在时得到较好的颗粒。可见液体的加入量对湿法制粒起着决定性作用。
（3）不可流动液体（immobile liquid）产生的附着力与粘着力 不可流动液体包括高粘度液体和吸附于颗粒表面的少量液体层（不能流动）。因为高粘度液体的表面张力很小，易涂
布于固体表面，靠粘附性产生强大的结合力；吸附于颗粒表面的少量液体层能消除颗粒表面粗糙度，增加颗粒间接触面积或减小颗粒间距，从而增加颗粒间引力等，如图16-26A[11]。淀粉糊制粒产生这种结合力。
（4）粒子间固体桥（solid bridges） 固体桥（图16-26B）形成机理可由以下几方面论述。①结晶析出—架桥剂溶液中的溶剂蒸发后析出的结晶起架桥作用；②粘合剂固化—液体状态的粘合剂干燥固化而形成的固体架桥；③熔融—由加热熔融液形成的架桥经冷却固结成固体桥。④烧结和化学反应产生固体桥。制粒中常见的固体架桥发生在粘合剂固化或结晶析出后，而熔融—冷凝固化架桥发生在压片，挤压制粒或喷雾凝固等操作中。
（5）粒子间机械镶嵌(mechanical interlocking bonds) 机械镶嵌发生在块状颗粒的搅拌和压缩操作中。结合强度较大（如图16-26C），但一般制粒时所占比例不大。
由液体架桥产生的结合力主要影响粒子的成长过程，制粒物的粒度分布等，而固体桥的结合力直接影响颗粒的强度和其它性质，如溶解度。
湿法制粒首先是液体将粉粒表面润湿，水是制粒过程中最常用的液体，制粒时含湿量对颗
粒的长大非常敏感。研究结果表明，含湿量与粒度分布有关，即含湿量大于60%时粒度分布较均匀，含湿量在45%～55%范围时粒度分布较宽。科学家们为到最适宜含湿量的计算方法作了不少努力，普遍认为湿式转动制粒时第一粒子间的液体以毛细管状存在。
2．从液体架桥到固体架桥的过渡
在湿法制粒时产生的架桥液经干燥后固化，形成一定强度的颗粒。从液体架桥到固体架桥的过渡主要有以下二种形式：
（1）架桥液中被溶解的物质（包括可溶性粘合剂和药物）经干燥后析出结晶而形成固体架桥。
（2）高粘度架桥剂靠粘性使粉末聚结成粒。干燥时粘合剂溶液中的溶剂蒸发除去，残留的粘合剂固结成为固体架桥。
（二）湿法制粒的物料[10]
1．药物性质
在湿法制粒过程中主药成分的物理化学性质对各种辅料的选择及制粒方法的选择影响较大。表16-5列出了药物的各种性质在制粒过程设计中的地位。
在湿法制粒过程中，首先要考虑药物的溶解特性、药物在水介质或在干燥温度下的稳定性，以选择制粒方法、润湿剂或粘合剂等；药物粒子的大小与形状影响制粒时混合均匀性；药物的流动性与可压性决定该药物是否采用湿法制粒、选择哪些辅料等。
2．填充剂
填充剂亦称稀释剂。填充剂为颗粒的增量剂，稀释剂的加入量与药物的剂量等有关。常用的稀释剂如表16-6所示。缪里森
其中结晶性乳糖最常用，经常与淀粉混合（1：1）使用。使用蔗糖制的颗粒较硬，用乙醇和水的混合溶液制粒与用纯水制粒相比可降低硬度。用甘露醇制粒比较软，有利于压片，是咀嚼片设计中优先考虑的辅料。近年来开发的赤鲜糖具有溶解速度快、空气中不易吸湿、在口腔内pH值不下降（有利于牙齿的保护）等优点，可用于口腔速溶片，缺点是价格
昂贵。钙盐类辅料可与很多药物配伍。微晶纤维素具有粘合剂与崩解剂的作用，但湿法制粒时能降低这些性质。
3．崩解剂
崩解剂的加入使颗粒或片剂在体内迅速分裂成细颗粒。崩解过程经历润湿、虹吸、破碎。
淀粉是最广泛应用的崩解剂，在湿法制粒中淀粉常用于稀释剂和粘合剂。淀粉与微晶纤维素混合使用获得出的崩解效果。近年来开发应用的高分子崩解剂一般比淀粉的用量少、且明显减少崩解时间，这些性质有利于水不溶物的片剂。
4．、香及其调节
口服制剂所用颜必须是药用级或食用级的染料。染料的最大用量一般不超过0.05%；注意染料与药物的反应；防止在干燥中颜的迁移等。如把颜先吸附于硫酸钙、三磷酸钙、淀粉等主要辅料中可有效的防止颜的迁移。香精的常用加入方法是将香精溶解于乙
醇中，均匀喷洒在已经干燥的颗粒中。近年来开发的微囊化固体香精可直接混合于已干燥的颗粒中压片，得到较好的效果。
5．制粒用溶剂
水：水是在制粒中最常用的溶剂。水具有无毒、便宜、无须防火措施等优点，但干燥慢、干燥温度高、对于水敏感的药物非常不利等。
有机溶剂：常用的有机溶剂有乙醇、异丙醇等。优点是干燥快、有利于对水敏感药物的制粒，最大的缺点是干燥时产生有机蒸气危害操作工人的健康、具有爆炸的危险。
水—乙醇混合液：在制粒处方中有水溶性成分较多时用水制粒可能出现发粘、干燥后颗粒发硬等现象，此时常用水—乙醇混合溶液制粒。其溶液的混合比例根据物料性质与试验结果而定。
2010年诺贝尔化学奖
6．粘合剂
粘合剂具有一定粘性，并将药物粉末聚结成颗粒的物质。在制粒过程中粘合剂的加入方式有三种。①先将粘合剂溶解于溶剂后加入物料中制粒；②先将可溶性粘合剂粉末直接加入物料中混合后加入溶剂，使粘合剂被溶剂润湿或溶解而产生粘性。③将干粘合剂加入物料中均匀混合后压制而产生粘性。在一般情况下，溶液状态的粘合剂在制粒时能均匀分布、用量较少，干燥后的颗粒强度较大。目前最有效的干粘合剂是微晶纤维素。
制粒时加入的粘合剂的种类与用量对于颗粒大小的均匀性、硬度、崩解以及颗粒的压缩成形性起着重要作用。粘合剂的粘性越大或粘合剂的浓度越高，颗粒大小不易均匀、颗粒的硬度越大、崩解慢、压缩所需压力越大；另一方面粘合剂量不足时，颗粒松散、易于崩解。
淀粉浆可以说是物美价廉的最常用的粘合剂，主要缺点是粘度过高，给均匀混合带来一定困难；明胶的粘性较大，是强粘合剂的较好选择，制粒时明胶溶液应保持较高温度，以防止胶凝，缺点是制粒物随时间变硬；聚维酮的最大优点是既可溶于水，又可溶于乙醇，因此可用于水溶性或水不溶性物料的制粒中，并广泛应用于泡腾片及咀嚼片的制粒；甲基纤
永暑礁
bim社区维素应用于水溶性及水不溶性物料的制粒，使颗粒的压缩成形性好、且不随时间变硬；羧甲基纤维素钠也可应用于水溶性与水不溶性物料的制粒，但片剂的崩解时间长，且随时间变硬；乙基纤维素只能溶解于乙醇中制粒，制备的片剂的崩解时间短、不变硬，但药物的溶出速度较慢；聚乙二醇溶于水和乙醇中，制得的颗粒压缩成形性好，片剂不变硬，适用于水溶性与水不溶性物料的制粒。
总之，制粒中粘合剂的选择非常重要，可根据物料和粘合剂的性质决定，多数根据实践选择适宜粘合剂及其浓度、用量等以保证颗粒及片剂的质量。
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