转运体会对药物在人体中的转移和分布产生极大的影响。一方面可溶性载体转运体可以将药物转运进入组织器官，从而提升药物生物利用度以及改变药物的组织分布；另一方面，细胞上的ATP 结合盒转运体会将某些药物排出细胞，从而降低细胞内药物浓度，产生耐药性。本文总结了人体中几种重要的药物转运体的底物特征以及针对药物转运体进行药物设计的策略，包括前药修饰提高生物利用度、引入酸性基团改善肝脏选择性、改善化合物极性降低外排比等。 在药物研发过程中，先导化合物的药代动力学性质优化是先导化合物成药性优化的重要部分。药物的药代动力学性质一方面受药物自身理化性质的影响，另一方面，人体中的代谢酶以及转运体也极大地影响了药物的药代动力学特性，代谢酶可将药物代谢生成水溶性更强的代谢产物，从而加速药物排出体外，而膜转运体则通过对部分药物的选择性转运影响药物的
李雯体内分布。通常情况下，脂溶性较强的药物以被动扩散的方式在体内进行跨膜转运，因此该类药物在各器官组织分布较为均一；但是亲水性的药物一般透膜性较差，部分药物需要膜上的转运体参与进行跨膜转运，由此导致药物的吸收转运受到转运体的类型和组织分布的影响，进而引起药物在各个器官和组织之间的浓度水平产生较大差异，同时也会导致血药浓度难以反映药物在靶器官或者靶细胞内的真实浓度水平。另一方面，当两种药物竞争同一种转运体或者转运体活性被药物抑制时，药物的药代动力学特性会发生极大改变，导致药物-药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）的发生。此外，转运体还与肿瘤细胞耐药性的产生相关，部分肿瘤细胞可以通过高表达外排转运体降低细胞内的药物浓度，从而降低药物效能[1, 2]。因此，了解各类转运体的性质与功能对于药物研发具有重要的指导意义。人体中与药物相关的转运体可按照功能分为两大类（表1）：一类是介导药物吸收进入细胞的可溶性载体（solute carrier，SLC）超家族，其广泛分布于人体各个组织器官，利用细胞膜两侧的离子浓度梯度作为动力进行底物的跨膜运输。大多数SLC 转运体含有7～14 个跨膜螺旋，并且有一个胞内或胞外的柔性结构域，它可以协助跨膜螺旋形成跨膜通道[3]。目前已发现和鉴定400 多种SLC 转运体，分为65 个亚家族，其中与药物转运相关的SLC 转运体主要包括：寡肽转运体 (peptide transporters, PEPTs)、有机阴离子转运体(o
rganic anion transporters,OATs)、有机阴离子多肽转运体 (organic anion transporting polypeptide，OATP)、有机阳离子转运体 (organic cation transporters，OCTs)。另一类转运体是ATP 结合盒转运体（ATP-binding cassette, ABC）超家族，ABC 转运体可以通过水解ATP提供能量将药物转运出细胞。人类基因组中一共含有49 个编码ABC 转运体的基因，按照进化差异分为A~G 共7 个亚家族。在结构上，ATP 结合盒转运体一般由跨膜区(transmembrane domains，TMDs)和核苷酸结合区（nucleotide-bindingdomains，NBDs）组成，其中TMDs 由多个跨膜螺旋组成，它们形成了跨膜通道并且可以识别结合底物，而NBDs 则可以水解ATP 提供能量，从而引起构象改变将药物分子排出细胞[4, 5]。参与药物转运的ABC 转运体主要包括P 糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein, BCRP）、多药耐药相关蛋白(Multidrug resistance protein, MRP)等。
小肠、肾脏、肝脏以及血脑屏障中含有多种转运体 (图1)，在药物的体内转运中发挥重要作用。小肠上的转运体主要负责吸收食物中的营养物质，排出药物及其代谢物[6]；而肾近曲
小管上的转运体可以从尿液中重吸收营养物质，并介导部分药物从尿液排出[7]；肝细胞上的转运体负责将药物从血液中转运至肝脏，促进药物分子的代谢和排出[8]。血脑屏障是由紧密连接的血管内皮细胞和神经胶质细胞构成的一道屏障，作用于脑内靶标的药物一般需要具有较高的脂溶性以及较小的分子质量（小于400 Da）[9, 10]，从而可以通过被动扩散的方式透过血脑屏障入脑发挥药效。此外，血脑屏障上含有多种转运体，其中OATP 转运体可以将部分阴离子型化合物转运进入大脑，但其在血脑屏障中表达量较低，转运的通量不高；而表达P-gp、BCRP 以及MRP 则具有广泛的底物范围，可以将多种药物泵出血脑屏障[11-13] ，因此部分药物尽管具有较好的脂溶性却难以入脑，目前可采用针对P-gp 进行结构改造的策略促进药物透过血脑屏障[14, 15]。鉴于转运体对于药物的药代动力学特性具有重要影响，研究人员需要考察药物是否是某种转运体的底物或者抑制剂，进而推测其可能产生的不良反应或者相关的药物-药物相互作用；此外，近年来，研究人员也试图通过将药物分子进行结构改造或前药修饰，使其成为摄取转运体的底物或者避免被外排转运体排出，从而增加药物的口服吸收，使药物富集于靶器官增强药物疗效。本文旨在介绍人体中常见的药物相关转运体的研究进展，以及针对转运体进行的药物改造和设计策略，以期为转运体相关的药物设计提供新的研究思路。
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对口升学1.可溶性载体超家族
1.1 寡肽转运体 (peptide transporters, PEPTs) PEPTs 是一种质子耦合的转运蛋白，人体的PEPTs 分为两种亚型：PEPT1 和PEPT2，二者具有不同的动力学性质以及组织分布。PEPT1 对底物的容量高、底物范围广，但亲和力低，主要分布于小肠上皮细胞，用于转运膳食蛋白分解成的二肽以及三肽；而PEPT2 对底物的亲和力高，但容量低、底物范围相对较窄，对多肽的侧链具有一定的选择性，主要在肾脏、脑和肺中表达，可以从肾小球滤液中重吸收肽，在生物体中分布较广[16-19]。PEPTs 在药物转运过程中发挥重要作用，小肠中的PEPT1 含量丰富，可以将底物从肠道中转运进入上皮细胞，促进底物吸收。PEPTs 的底物一般具有以下特点：①PEPTs 的底物大多含有肽键或者类似肽键的结构片段（亚甲基酮、硫代羰基等）[20]；②含有α-氨基的化合物能够与PEPTs 中保守的组氨酸残基形成氢键相互作用，是该类转运体的常见底物[21, 22]；③PEPTs 可以转运二肽以及三肽，多肽氨基端和羧基端的距离为500～635 pm，但PEPTs 无法转运游离氨基酸以及四肽[23, 24]。研究结果表明，多种类型的上市药物均是PEPTs 的底物（图2），例如β-内酰胺类抗生素头孢氨苄（cefalexin 1），该类药物存在脂溶性低、透膜性差的问题，但它是PEPT1 的转运底物，可在肠道中被转运吸收，具有较高的口服生物利用度[25]。因此，利用PEPT1 的底物特点，可以拓宽药物设计思路，使某些透膜性较差药物以口服方式给药成为可能。
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