黎川县幼儿园
肿瘤：抑制⾎管⽣成或促进⾎管正常化1971年，Judah Folkman博⼠和他在美国波⼠顿⼉童医院（Boston Children’s Hospital）的同 事⾸次提出肿瘤⽣长和转移需要⾎管⽣成过程参与的观点，也即通过抑制肿瘤的⾎管⽣成可以 达到肿瘤的⽬的。基于这⼀理论，10种之多的⾎管⽣成抑制药物被批准⽤于临床。它 们中的⼤部分都针对不同种类的⽣长因⼦，或⽣长因⼦受体，表1列出了代表物。
表1 ⾎管⽣成抑制药物
但随着近年来的临床研究，发现⾎管⽣成抑制药物的临床疗
效有限，有些患者运⽤⾎管⽣成抑制剂后反⽽转移加快。那
么⾎管⽣成抑制剂是否能有效抑制肿瘤转移，挽救癌症患者
童声独唱⽣命？⾎管⽣成抑制剂⼜为什么不能发挥本来功效，挽救癌
症患者⽣命？是否有解决办法或思路？带着这些问题，⼩编
整理了近年来有关⾎管⽣成领域的最新研究成果，分三个篇
章进⾏简单介绍。
第⼀篇⾎管⽣成抑制剂临床效益不明显
【1】抗⾎管⽣成药物可能加速肿瘤转移
抗⾎管⽣成药物可以减少肿瘤的⾎供，抑制其⽣长，因此在癌症领域显⽰出良好的前景。
临床医⽣经常采⽤单药或合并其他化疗药物的⽅案。但是，与其他抗肿瘤药物⼀样，抗⾎
管⽣成药物在使过程中⽤也会出现耐药性。Pàez-Ribes和Ebos发表于《肿瘤细胞》上的临床前 实验研究发现，根据情况的不同，抗⾎管⽣成的在理论上会增加肿瘤侵袭和扩散的可
能性。虽然这种药物早期效果对患者是有利的，但实验结果对其远期疗效提出了质疑和担忧。
中国修订韦氏成人智力量表许多研究却显⽰，宿主和肿瘤细胞对VEGF介导信号缺失的反应是⾮常复杂的。在⼩⿏，敲除VEGF基因会造成胚胎死亡。如果⾎管内⽪细胞缺失该基因，就会出现⾎栓、出⾎及纤维化表
现。此外，抑制VEGF不仅会影响肿瘤⾎管⽣成，还会影响宿主正常组织。在⽆瘤⼩⿏，抑制VEGF活性后，代偿性旁路途径就会活化，由此推断患者体内肿瘤的侵袭和转移能⼒也相应增
强。Ebos以往研究证实，抗VEGF会升⾼⾎浆蛋⽩G-CSF、PlGF和SDF1的⽔平，这些蛋
⽩可促进肿瘤细胞的浸润和转移。缺氧也会动员⾻髓源性细胞的代偿性反应，从⽽增加肿瘤的
侵袭性，促进⾎管⽣成。
⽣物⾕推荐原⽂：Sarah Seton-Rogers Metastasis: When good drugs do bad things.Nature Reviews Cancer
Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis.
Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis.
Cancer Cell
【2】Nature：癌症的局限性
抗⾎管⽣成药物主要是通过影响肿瘤内的⾎管形成来⽤于癌症。但这些药物似乎也可能会降低另⼀些抗癌药物的效率，增强肿瘤的侵袭性。
肿瘤⽣长依赖于新⾎管形成以确保持续供给氧⽓和营养。基于此，临床上常采⽤抗⾎管⽣成药物单独或联合常规的细胞毒类药物来某些类型的癌症。然⽽直到现在研究⼈员对于这些联合发挥功能的详细机制仍不是很清楚，越来越多的研究数据揭⽰这些具有局限性。
近⽇来⾃荷兰阿姆斯特丹⾃由⼤学医学中⼼的Van der Veldt等在新研究中发现⾎管⽣成抑制剂可以减少细胞毒物传递⾄患者肿瘤部位，由此影响药物效果。在另⼀项研究中，来⾃美国密歇根⼤学的Conley等则发现肿瘤可通过累积特别具有侵袭性的细胞来适应抗⾎管⽣成。这两篇研究论⽂分别发表在《癌细胞》（Cancer Cell）和《美国科学院院刊》（PNAS）上。
通过发表于国际知名期刊上的代表性论⽂，我们不难得出“⾎管⽣成抑制剂临床效益不明显，有局限性”这⼀论断。⽽针对临床患者或是实验室动物模型运⽤⾎管⽣成抑制剂药物后，肿瘤没有得到完全控制的现象，当前主要存在以下两种解释：1）调控⾎管⽣成是⼀个⽹络，涉及到多个蛋⽩或是信号通路，单靶药物抑制某⼀蛋⽩后，⾎管⽣成往往出现代偿性现象；2）肿瘤患者体内新⽣⾎管结构不完整，通透性较差，⼀些药物不能有效地达到病灶部位。
因此，科学家积极在传统道路“抑制⾎管⽣成肿瘤”的道路上继续摸索，寻出了调控⾎管⽣成的新蛋⽩/基因或是信号通路，表2是代表性研究成果：
第⼆篇调控⾎管⽣成的新机制（表2）
新蛋⽩/
基因
调控机制杂志
LRG1结合受体endoglin，激发⾎管⽣成开关，促进TGF-β信号Nature
miR-126抑制Sprouty-related蛋⽩和phosphoinositol-3激酶调节亚单位2 ，维持⾎管正常形态和执⾏⾎管正常功能Developmental Cell
CD146VEGFR-2的共受体，调节VEGFR-2的活化及下游信号Blood
不忠的爱
PDGF靶向间质细胞和⾎管周围细胞上的受体PDGFR-β刺激了促红细胞
⽣成素（EPO）⽣成
kleinNat Medicine Shc调控⽣长因⼦受体和胞外基质受体介导的信号通路Blood
SEMA4D受转HIF控制，与VEGF联合促进肿瘤细胞癌⽣长和⾎管⽣成Exp Cell Res
虽然新发现了⼀系列调控⾎管⽣成的新蛋⽩/基因，或许将来可能论证这些蛋⽩的可成药性，并成功开发出安全的⾎管⽣成抑制药物，但仍旧不能保证临床患者⼀段时间后，是否会出现⾎管⽣成代偿性通路，最坏的结果也许会加速肿瘤转移，⽽这些都不是药物开发的初衷。近年来发现肿瘤⾎管⽣成的轻率性，导致⽣成的是不成熟和畸形的⾎管。由于抗癌药物是通过⾎流被带到肿瘤处，异常的⾎管形成也会阻碍药物传递。那么如果不是阻⽌⾎管⽣成，⽽是帮助肿瘤⾎管更加完全的成熟，那么怎样呢？肿瘤杀伤能够更有效地到达它们的靶点吗？第三篇“逆向”思维⾎管正常化癌症【1】肿瘤⾎管正常化有助化疗药物递送旨在提⾼癌症的结果的抗⾎管⽣成药物和纳⽶药物两种策略的结合只有当使⽤最⼩纳⽶药物的时候，这两种策略的结合才可能是成功的。美国马萨诸塞州总医院（MGH）研究⼈员在《⾃然纳⽶技术》上发表⽂章称：肿瘤组织内⾎管正常化能提⾼标准化疗药物的传递，可以阻⽌更⼤的纳⽶药物分⼦进⼊肿瘤⾎管。⿇省总医院放射肿瘤科斯蒂尔肿瘤⽣物学实验室Vikash P. Chauhan说：我们发现⾎管正常化不仅促进了最⼩的纳⽶药物进⼊癌细胞，我们还发现最⼩的纳⽶药物天⽣就⽐⼤的纳⽶药物能更容易穿透肿瘤组织，这表明⼩的纳⽶药物可能是癌症的理想选择。肿瘤⾎管往往杂乱⽆章，这防⽌了化疗药物传递到细胞⽆法靠近肿瘤⾎管，并且⾎管的⾎浆渗漏性增加肿瘤内的压⼒能进⼀步减少药物渗透到肿瘤组织能的能⼒。通过抑制⾎管⽣成药物的可以减少这些异常，这⼀过程被称为⾎管正常化，其与标准化疗药物联合运⽤已被证明可以改善某些癌症的。⿇省总医院团队编写了⼀个数学模型预测，肿瘤⾎管壁异常⼤的⽑孔导致肿瘤内压⼒增加，阻碍药物进⼊肿瘤内，抗⾎管⽣成减少⽑孔孔径减少瘤内压⼒，使得这些药物分⼦通过⼤
⼩合适的⽑孔进⼊肿瘤⾎管。【2】奇思妙想，“逆向”癌症新疗法在发表于Cancer Cell杂志的⼀篇论⽂中，来⾃美国桑福德-伯纳姆医学研究所的
研究⼈员发现了⼀种促进肿瘤⾎管成熟过程的分⼦。我们的研究发现表明能够调控这⼀分⼦可以使得我们解决⾎管异常导致的各种问题，包括低效率的肿瘤药物传递，Masanobu Komatsu博⼠说。以往针对肿瘤⾎管⽣成的癌症疗法的开发是基于⼀种简单的假设：破坏供养肿瘤的⾎管，肿瘤细胞就会饥饿⽽死。尽管⼀些设计减缓或阻⽌⾎管⽣成的药物已经取得了⼀些成功，然⽽众所周知肿瘤细胞擅长在丧失营养和氧⽓的环境中⽣存。因此，抗⾎管⽣成药物是对抗肿瘤的医药军⽕库中⼀种可能的武器，但还不够，还需要有其他的。 Komatsu的策略是基于对⼀种称为R-Ras的特异蛋⽩的新认识。他和他的研究⼩组发现R-Ras帮助了⾎管成熟。这⼀蛋⽩被发现在正常、成熟⾎管中呈⾼⽔平。另⼀⽅⾯，肿瘤⾎管通常R-Ras⽔平很低，导致了它们的不成熟特性。这⼀发现有可能为改善癌症药物传递提供⼀种新⽅法。【3】⼀种蛋⽩可使异常肿瘤⾎管正常化⽐利时科学家成功解密了⼀种新的防癌机制。研究⼈员发现，利⽤HRG（富含组氨酸糖蛋⽩）可使异常的肿瘤⾎管正常化，进⽽防⽌肿瘤细胞转移，提⾼化疗效果。在⼈体中，所有组织的⽣长都需要通过⾎管来提供氧⽓和营养，但肿瘤⽣长的速度远远超过正常组织，并有较⾼的营养需要，因此，肿瘤细胞开始产⽣⽣长因⼦，刺激新⾎管的⽣长，由此造成⾎管形态异常。异常的⾎管形态导致⾎流不畅，氧⽓供应减少。⽽氧⽓供给不⾜会使癌细胞发⽣转移，最终形成恶性肿瘤。此外，⾎管形态异常也使抗癌药物⽆法到达病灶，使效果⼤
⼤降低。传统的癌症⽅法为抗⾎管⽣成疗法，主要致⼒于消除⽣长因⼦，结果却加剧了肿瘤的转移。正因为如此，近年来在抗⾎管⽣成疗法中，肿瘤⾎管正常化更加受到关注。此外，通过抑制⽣长因⼦（PlGF）的抗⽣长因⼦疗法也正作为癌症的新⼿段进⾏测试。深⼊研究了HRG抗肿瘤活性及其机理，实验结果表明，HRG这种分布在肿瘤间质的蛋⽩质可防⽌肿瘤⽣长和扩散，刺激肿瘤⾎管正常化。其基础是较⼤肿瘤有较⾼的氧⽓需求。然⽽，肿瘤⾎管的形状异常，导致⾎流不畅和氧⽓供给不⾜，缺氧刺激癌细胞转移。HRG在控制肿瘤⽣长和扩散的同时，还可以PlGF，进⽽可以使异常的肿瘤⾎管恢复正常。【4】⾎管内⽪蛋⽩酪氨酸磷酸酶抑制剂有助于肿瘤⾎管结构和功能正常化实体瘤结构与功能异常的特征在于其微⾎管形成，并且微⾎管形成介导了数种有害的肿瘤⾏为。⾎管内⽪蛋⽩酪氨酸磷酸酶（VE-PTP）是⼀种抑制内⽪细胞Tie-2受体酪氨酸激酶的物质，在本研究中，为了确定VE-PTP对阻碍肿瘤⾎管成熟所起的作⽤，来⾃美国哈佛医学院的Shom Goel等设计了相关研究，研究结果发表在JNCI 8⽉的在线期刊上。 AKB-9778是VE-PTP抑制剂。研究者通过体外实验和斑马鱼胚胎⾎管形成的载体实验确定了VE-PTP对内⽪细胞（EC）s的效果。研究者应⽤⼩⿏乳腺癌模型及⾃发转移和试验转移模型就AKB-9778对肿瘤⾎管形成、肿瘤⽣长和转移进展的效果进⾏了研究。最后研究者采⽤内⽪⼀氧化氮合酶（eNOS）缺乏的⼩⿏来确定eNOS在介导VE-PTP抑制⽅⾯所起到的作⽤。所有的统计检验都在双侧进⾏。 AKB-9778诱导ECs中的配体⾮依赖性Tie-2的激活，会阻碍斑马鱼胚胎的⾎管⽣成。AKB-9778通过维持⾎管的成熟度来延迟早期乳腺肿瘤的⽣长；通过预防肿瘤细胞外渗来减慢微转移的速度，从⽽可以延长患者的⽣存期。AKB-9778还能稳定原发肿瘤⾎管、增纤维素乙醇
加肿瘤灌注和对放疗的反应。内⽪⼀氧化氮合酶部分介导AKB-9778对肿瘤⾎管形成的作⽤。本研究结果证实了VE-PTP抑制剂能使肿瘤⾎管的结构和功能正常化，这主要是通过激活Tie-2实现的，从⽽可以延缓肿瘤的⽣长、减慢肿瘤转移进展，以及增强对同时所进⾏的细胞毒的应答。
编者语：传统意义上的“单药物，单靶标”思路也许并不适⽤于⾎管⽣成抑制，⾎管⽣成调控⽹络的复杂性使得单纯抑制⼀个蛋⽩/基因，会出现代偿性⾎管新⽣通路。因此编者以为在抗癌这
部“剧”中，在化疗药物充当“主⾓”后，抗⾎管⽣成药物或许只能充当“配⾓”。除了与化疗药物或是抗增殖药物联合运⽤外，中药多成分多靶点抗⾎管⽣成作⽤也是⼀种思路。同时正如本⽂中提到，⾎管处于“正常化窗⼝期”，肿瘤异常的微⾎管和微环境趋向“正常化”，有利于改善药物的输运并提⾼肿瘤细胞对放化疗的敏感性。因此，研究抗⾎管⽣成实体肿瘤时⾎管正常化期间⾎液灌注和药物的输运规律是⼗分必要的，能够在⼀定程度为制定合理的肿瘤联合⽅案提供参考。（⽣物⾕Bioon)
关键词：癌症，肿瘤
信息来源:⽣物⾕
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