为什么同类型的药会有不同的牌⼦？仿制药和原研药有什么差异？它们的价格为什么会参差不齐？具体的疗效有什么异同？⾮处⽅药我们到底该如何挑选？
今天，医药时间根据“医学科普联盟”视频内容，整理了本期药物研发史：从草药到靶向药。
现代药物创新的起点
“药”，最初见于战国时期⽂字，本意是疾病的植物。在相当长的⼀段时间⾥，我们依赖像神农⼀样尝尽百草，拿⾃⼰做⼈体试验的医师，是他们⽤勇⽓和经验告诉后⼈，、柳树、⿇黄等⼀系列植物都是可以⼊药的。他们还把这些草药和治病经验汇集成册，⽐如中国的《神农本草经》、埃及的《埃伯斯纸草书》，为后世的药物研究打下了坚实的基础。
19世纪试验科学的兴起，使得化学家们相信可以在这些天然药物的基础上分离出有效成分，这样有助于提⾼药物的效⼒和控制药物的剂量。
第⼀个被破解的草药是。从果中提取的鸦⽚是⼀种⿇醉性镇痛药，可以有效缓解⼿术中的疼痛，并腹泻等疾病。但是鸦⽚的提取⼯艺并不成熟，容易产⽣较多的杂质，同时众所周知的成瘾性也让医师望⽽却步。
19世纪初，德国药剂师的助⼿泽尔蒂纳⽤热⽔浸泡鸦⽚，再以氨⽔抽提，从鸦⽚中分离出⼀堆⽩⾊粉末。它将这种⽩⾊粉末喂给狗吃，狗吃了之后很快就晕倒在地。他⼜⾃⼰亲⾃尝试，结果也跟狗⼀样。强⼤的致昏能⼒，使得他想到了古希腊神话中的“睡梦之神”，于是他将这种新发现的化合物命名为Morphium。在随后的动物和⼈体试验中，泽尔蒂纳发现的镇痛效果是鸦⽚的10倍。当然，很快也被证明成瘾性⽐鸦⽚更⼤。所以既是药品，也是。⽬前，只有在中重度疼痛患者中才会被批准使⽤。被普遍认为是世界上⾸个从植物体内分离出的活性成分，也被认为是现代药物创新的起点。 此后，⼀⼤批杰出的药物争相涌现，将⼈类的整体寿命提⾼到了前所未有的⾼度。但随着新药的不断开发，传统药理学也遇到了瓶颈。简单来说，传统药理学将⼀个完整的⽣命体当做⼀个⿊盒⼦，我们将药物投进⿊盒⼦⾥⾯，通过观察药物的疗效以及不良反应，来判别药物的好坏。
马尼拉公约可是，药物分⼦具体是如何发挥作⽤的呢？传统药理学的经验并不能很好地回答这个问题。如果不能了解其中具体的作⽤机制，我们就⽆法进⼀步的改进药物。
第⼀种抗菌药
19世纪晚期，德国免疫学家埃尔利希在科赫的领导下，研究染料对⽣物体内不同组织和细胞亲和⼒的差异。他发现使⽤不同的染料，能让特定的细胞着⾊，甚⾄还能让⼊侵⼈体的病原体染⾊。埃尔利希 推断既然特定的染料可以准确地让特定的病原体染⾊，⽽并不影响⼈体的细胞，那能不能从染料中到⼀种只会杀死病原体，⽽对⼈体⽆害的物质呢。
香山商业文化博物馆
1899年，埃尔利希被任命为法兰克福实验医疗研究所的所长，刚⼀上任的就召集了⼀批⼈马，去寻梦想中的魔术⼦弹。
埃尔利希以⼀种会导致“⾮洲昏睡症”的椎体⾍为实验对象。他负责思考，助⼿们负责实验。在助⼿们尝试了5年，试验了⼏百种染料都失败了之后，⼀名英国医⽣发现⼀种名为“阿托西尔”的染料对⼈体内的椎体⾍效果很好，只是会有⼀种副作⽤，会导致患者永久失明。
埃尔利希并不认为这是⽆效的，他觉得“阿托西尔”之所以有这样严重的副作⽤是因为碰巧拥有可以杀伤病原体和⼈体的两种结构。只要对阿托西尔的分体结构加以修饰，就可以极⼤程度地降低其对⼈体的伤害，所以埃尔利希把“阿托西尔”作为先导化合物，让助⼿们在这块染料的基础上，继续试验优化。
在花费了⼏年时间合成出了上百种阿托西尔的衍⽣物，多位助⼿辞职以后，试验依旧没有成功。
就在此时，⼤家⽐较熟悉的疾病——花柳病的病原体梅毒螺旋体被发现了。因为不使⽤安全套，历史上哥伦布、尼采、舒本华、福楼拜、莫泊桑、梵⾼、⾼更、贝多芬、莫扎特、舒伯特、王尔德、阿炳、同治皇帝都确认或者疑似得过梅毒。
20世纪之前，梅毒只能通过汞、铅、砷这类有毒物质以及熏蒸等疗法进⾏，不但效果有限，⽽且副作⽤极⼤。埃尔利希让新任职的助⼿秦佐⼋郎针对梅毒螺旋体把过去⼏年阿托西尔的衍⽣物再试⼀遍。
1909年，秦佐⼋郎在按照化合物类别系统性尝试的过程中发现606号，也就是第6类化合物中的第6个砷凡纳明（Salvarsan）能够选择性地杀死梅毒螺旋体。⼈类历史上第⼀个⽬的明确且成功修饰的有效抗菌药品诞⽣了！
微波电视天线
砷凡纳明的发现意义重⼤，不只是因为它在青霉素尚未出世、避孕套尚未普及的⼏⼗年⾥给梅毒患者带来了希望，还因为这是历史上⾸次以团队形式⽤类别筛选先导化合物的⽅法来发现新药。食用菌论坛
埃尔利希也因此获得了“化学疗法之⽗”的美誉。他根据实验结果提出了“锁和钥匙”的药物和受体关系，也就是受体学说的雏形。粗糙翻译⼀下就是，受体就好⽐门上的锁，只有特定的钥匙才能够打开并发⽣变化，⽽且这把特定的钥匙就是我们要寻的药，这种药物能够精准定向，只攻击病原，不伤害⾝体。殊不知，埃尔利希在⼆⼗世纪已经道破了⼆⼗⼀世纪药物研发的⽅向。 尽管⼈类已经提出了受体概念，知道受体是药物的特定接收器，但是还是不知道药物跟哪⾥的受体结合，结合之后发⽣了什么变化。
1960年⼈类到了答案。
奚正平
天津师范学院第⼀类明确的受体拮抗剂
⼤家⼀定听说过肾上腺素吧，在恋爱、运动、吃鸡或者极限条件下常常出现。适当的肾上腺素，能让我们保持兴奋、激发潜能；但过量的肾上腺素，会导致⼼脏病和⾼⾎压。
20世纪50年代初，⼈们就已经确认了肾上腺素等⼉茶酚胺类激素具有毒性作⽤。
1944年，美国佐治亚州医学院的副教授雷蒙德·阿尔奎斯特选择了肾上腺素在内的六种激动剂药品，研究它们对⾎管、⼼脏、肾脏等不同器官的作⽤。他发现这⼏种药物中肾上腺素收缩⾎管的作⽤最强，异丙基肾上腺素收缩⾎管的作⽤最弱。有意思的是异丙基肾上腺素对⼼脏的作⽤反⽽最强。阿尔奎斯特⼤胆推测应该有两种不同的肾上腺素受体，他把主导收缩⾎管功能的称为a受体，把主导⼼脏功能的称为β受体，也就是说⼼脏功能与⾎管收缩各有⼀种不同的信号接收器。当时这个理论太新颖了，以致于初期的杂志社都拒绝发表。
格拉斯哥⼤学的年轻讲师布莱克却对阿尔奎斯特的观点深信不疑。布莱克的⽗亲死于⼼绞痛，这是⼀种因为⼼肌组织缺⾎、缺氧引发的疼痛。当时⼼绞痛的药物主要是⾎管扩张剂，⽐如硝酸⽢油，它可以扩张⾎管，增加⾎液供应，以提⾼⼼脏氧⽓量，但却容易引起头痛、⾯部潮红等不良反应。
年轻的布莱克决定反其道⾏之。如果⼼脏的运⾏不需要那么多的氧⽓，不就能缓解⼼绞痛了吗？他希望到⼀种减少⼼肌细胞需氧量的⽅法，阿尔奎斯特的a/β双受体理论给布莱克带来了灵感。
1958年，布莱克加⼊了英国帝国化学⼯业公司，当时礼来已经制备了DCI，这是第⼀个发现的β受体阻断剂，它能够与肾上腺素等⼉茶酚胺争抢β受体的结合位点，从⽽阻断⼉茶酚胺类激素的激动和兴奋作⽤。粗糙翻译⼀下就是，DCI可以占着茅坑不拉屎。但是美中不⾜的是，DCI仍有少部分成分会加快⼼率，布莱克带领团队去改造DCI这把钥匙，通过不断改变结构，去掉⾥⾯让⼼脏砰砰跳的少量成分，终于在数年后到了代号45520的药物——普萘洛尔，⼜名“⼼得安”。
1965年，普萘洛尔上市之后，帝国化学⼯业公司的制药部门迅速实现了盈利，后来此部门从母公司剥离，成为捷利康公司并独⽴上市，其市值甚⾄超过了孕育它的母公司。我们现在已经知道了普萘洛尔具有⼀些副作⽤，⽐如加剧哮喘、⼼动过缓、导致抑郁，也有了更多更好的药物相继取代，但在当时普萘洛尔被认为是继洋地黄之后⼼脏病药物中最优秀的发现。
这⼀新药的发现过程应⽤了药物受体构效设计的理念，被⼴泛认为是新药发现的⾰命性概念之⼀。只是⼈们⼼中依然存在遗憾，这些受体到底是什么玩意！
第⼀款基于靶标结构设计的药物
20世纪70年代以后，随着蛋⽩质晶体学的发展，许多受体的结构被⼈们所认识，其中⼤部分的受体是蛋⽩质。科学家们在受体结构的基础上优化出靶点的概念，即药物在体内发挥作⽤的结合位点。
20世纪90年代，科研⼈员开始基于受体结构来设计药物。沙奎那韦从众多候选药物中突出重围，⽽它针对的疾病就是⽐梅毒还要让你熟悉的艾滋病。但是这天才科学家们还不满⾜，他们在想有些疾病与基因的遗传和突变有关。那么，基因是不是也能作为研发药物的靶点呢？
2002年，⼈类基因组测序全部完成，越来越多的变异和受损的基因被作为药物研发的靶点。史上最贵的药物，1500万⼀针的Zolgensma就是基于基因缺陷研发的药物。⾃此，⼈类现代药物研发的轮廓已经基本完成。
科学家们基于基因学、蛋⽩组学等⽣物学研究到新靶点，然后建⽴筛选⽅法，从化合物样品中到有活性有潜⼒的化合物，发展为先导物，然后以先导物为基础不断修饰和优化，发展出⼤量的候选化合物，最后在众多候选化合物中不断尝试，直到到可以进⼊临床试验的药物。
可以说，现代药物的研发是⼀套从内到外，科学、系统、严谨的流程，⽽药物的研发史却是⼀次透过表象，深⼊本质的苦苦探寻。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议