21世纪的今天，医疗技术的进步促进了人们健康水平的极大提高，人均寿命大大延长。但预期寿命的增长及生活方式的改变也伴随着新兴疾病的困扰，其中以心血管疾病为显著性代表。根据《中国心血管报告2016》统计显示，中国心血管病患病人约2.9亿，其中脑卒中1300万，冠心病1100万，高血压2.7亿；死亡率居首位。 因此相关药物的开发一直是药物研发领域的蓝海，全世界的医药企业都争相涌入。心血管 药物开发的经典案例，当然非 “他汀家族”莫属。在过去30多年的临床实践中，他汀类药物在预防和各种心血管疾病方面功勋卓著，使发达国家心脏病和中风的死亡率降低了30%，从特定角度反映了生物医学研究和制药工业界的最高成就。 1、他汀类药物研发的历史沿革
日本工程师远藤章在第一三共公司的支持下，利用自建的方法筛选了多达6000种真菌，在1976年于桔青霉里发现了ML-236B，即美伐他汀。虽然美伐他汀未能最终开发成药物，却为他汀类药物高脂血症开辟了先河。
随后，美、德、英、法、瑞典等老牌制药工业强国在他汀类药物研究和开发方面投入了大量的人力和财力，并取得了丰硕的成果。
★洛伐他汀（Lovastatin，1987年上市）是第一个上市的他汀类药物，被誉为心血管系统疾病的里程碑；
★辛伐他汀（Simvastatin,1988年上市），目前仍是全球最畅销的五大类他汀类药物之一；
★普伐他汀（Pravastatin,1989年上市），最初是从诺卡菌中提取而得，目前生产仍多采用微生物发酵法；
★氟伐他汀（Fluvastatin，1994年上市）是第一个人工合成的他汀类降血脂药物；
★阿托伐他汀（Atorvastatin，1997年上市）在其2011年专利过期前，全球销售总额达1250亿美元；
★瑞舒伐他汀（Rosuvastatin calcium, 2003年上市）由日本盐野义制药公司研发成功后转让给英国AstraZeneca公司，2003年8月在美国上市；
吾乐乐★匹伐他汀（Pitavastatin,2003年上市）由日本化学工业株式会社研发，2003年8月在日本上市，对HMG-CoA还原酶抑制作用强，具有较好的干细胞选择性，同时又具有作用时间长、耐受性好以及安全性高等优点，因此被称为“超级他汀”。
2、他汀类药物分子的优化
如果把他汀类药物的靶标HMG-CoA还原酶譬喻成一把锁，那么他汀类药物分子开发就是
寻钥匙的过程。理想的钥匙不但能够顺利解锁HMG-CoA还原酶，同时还必须具有专一性，不能是，错误地开启体内其它生理过程，造成意外的毒性或副作用。因此，在构效关系研究基础上进行合理的药物设计十分重要。
他汀类药物最早来源于天然产物，逐步过渡到生物半合成及完全人工合成。其药效团早期为六元内酯环结构，是前体药物，需在体内开环后才有活性；后期则直接以开环形式即β-
北海封头
羟基酸衍生物形式存在，竞争性抑制HMG-CoA还原酶的活性，产生药效。药动团的优化则更为灵活、广泛，芳香环部分可以置换成取代的吡咯、咪唑、吡啶、吲哚、喹啉等杂环，药代动力学性质得以进一步改善。
匹伐他汀分子结构中引入了环丙基
堪称“神来之笔”
巴山舞环丙基的三个碳原子共平面，具有相对较短的C-C键（1.51Å）和类似于C=C键的π键特征，
其C-H键较短，键能比普通烷烃高。特小镇规划设计
在很多上市药物中都有环丙基的身影：美国FDA批准的200个畅销药物中，有8个含有环丙基；对2012美国FDA橙皮书的药物数据分析显示，药物结构中使用最多的前100种环系中，环丙基的使用频率排名第10。环丙基在不同药物结构中的引入不同程度地起到了增强药效、减少脱靶作用、增加代谢稳定性、增加血脑屏障通透性、降低血浆清除率、增强对受体的亲和力和改变药物pKa以减少其P-糖蛋白排出率的作用，是“优势结构”。
牛顿物理仿真
单板层积材他汀类药物的药动学参数比较▲
从上述表格可知，匹伐他汀口服吸收率80%，生物利用度达到60%，是现有他汀类药物中最高的，每日口服一次且剂量仅为阿托伐他汀的1/10；且匹伐他汀不经CYP3A4代谢，少量经CYP2C9代谢，大大降低药物相互作用的几率。这些优良的性质均可能归功于其特殊的分子结构。
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