如何上好体育课
12大类靶点，16000字深度解析细数抗肿瘤药物研发热点氰酸酯树脂
恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，抗肿瘤药物的研发任重而道远。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。浙江省农村党员干部现代远程教育
研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的效果，包括靶向酪氨酸激酶，血管新生，肿瘤细胞周期相关因子，组蛋白去乙酰酶抑制剂，微环境，肿瘤干细胞，肿瘤代谢异常等。 一、靶向蛋白酪氨酸激酶郑州 大学
蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，主要分布在细胞膜上，可分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸（Tyr）残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶是一个庞大的体系，目前已经发现了100多种酪氨酸激酶，分属20多个受体酪氨酸激酶家族和10个非受体酪氨酸激酶家族。
蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。酪氨酸激酶的功能和肿瘤的发生、发展密切相关，超过5
0％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。此外，酪氨酸的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。
基于近年来在基因组学、分子和细胞生物学以及生物信息学等学科取得的重大进展，越来越多的酪氨酸激酶被认为是很有希望的抗肿瘤分子靶点。目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、胰岛素受体（InsR）、Src、Abl等。靶向酪氨酸激酶的药物分为抗体类和小分子抑制剂。
1998年，Genetech公司和Roche联合开发的首个靶向HER2/neu的人源化单抗Herceptin被美国食品药物管理局（Food andDrug Administration，FDA）批准用于某些HER2阳性的转移性乳腺癌。首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂是特异靶向Bcr-Abl的Gleevec（Norvatis公司），已先后被FDA批准用于慢性髓样白血病（chronicmyelogenous leukemia，CML）和胃肠道间质瘤（gastrointestinalstroma tumors，GIST）的。从1998年至今，已经有包括bevacizumab（Avastin）、cetuximab (Erbitux)、geftinib（Irresa）、erlotinib（Tarceva）在内的8个单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂先后上市，超过100个药物正在进行临床研究。
受弯
最近，分子靶向抗肿瘤药物又提出另一个挑战性概念：多靶标酪氨酸激酶抑制（mul-tipletargeted tyrosine kinase inhibition）的策略。基于肿瘤发生发展的复杂性，绝大部分肿瘤不是依靠某一条信号通路来维持其生长和存活的，信号通路之间存在着交叉和代偿。多靶标药物可以通过抑制多重信号通路或一条通路中上下游的多个分子而达到协同、克服耐药的双重功能。这一概念已经获得了令人信服的临床证据，两个多靶点小分子化合物sunitinib和sorafenib最近已分别被FDA批准单药用于肾癌。
其中sunitinib同时靶向VEGF-2和PDGFR、KIT和FLT3等多种酪氨酸激酶。而sorafenib一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制VEGF和PDGF而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。另一个能同时抑制EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激抑制剂Zactima（vandetanib）已获欧洲罕见病药品委员会（COMP）的批准推荐，用于髓甲状腺癌。Gleevec在临床应用中遇到的最大问题是易产生耐药性，而第二代靶向Abl和Src激酶的双重抑制剂对大部分Gleevec耐药的肿瘤都有效。可以预见，多靶点联合阻断信号传导将成为未来酪氨酸激酶抑制剂研发的新的发展方向。
二、抑制肿瘤新生血管生成
靶向VEGFR、FGFR、EGFR等具有促进肿瘤新生血管生成作用的受体酪氨酸激酶抑制剂代表了抗肿瘤靶向药物研究中另外一个重要方向——抑制肿瘤新生血管生成。自Folkman在20世纪70年代提出肿瘤新生血管生成的概念以来，靶向肿瘤新生血管生成的抑制剂研究已经取得了长足的进展，以Avastin为代表的肿瘤血管新生抑制剂得到了广泛认可，目前已有包括我国在内的28个国家批准将该类抑制剂用于肿瘤临床。
这些抑制剂的研发，都是基于对肿瘤新生血管的生成过程的认识：①肿瘤组织在很长一段时间处于休眠期，依靠组织渗透维持其生长。肿瘤长到1.0～2.0 mm3时，简单的渗透作用已经不能满足生长所需要的氧气和营养物质以及代谢物的清除，瘤组织内部缺氧，缺氧诱导因子（hypoxiainducible factor，HIF）表达增强；②各类促血管生长因子如VEGF等表达上调，刺激内皮细胞活化，分泌血管生成所需的其它因子如基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等，降解基底膜和细胞外基质，内皮细胞呈游离态；③游离的内皮细胞向刺激因子迁移，开始形成血管雏形；④内皮细胞在刺激因子作用下增殖；⑤内皮细胞重新排列组合呈条索状，并刺激成纤维细胞分泌细胞外基质，形成新的血管。
针对上述过程的各个环节的抑制剂，都能不同程度的阻碍肿瘤血管的新生，减慢实体瘤组
织生长速度。除了上文提到的靶向VEGF的单抗Avastin和小分子化合物sunitinib、sarafenib两代酪氨酸激酶抑制剂外，内源性的新生血管抑制剂endostatin、interferon-β、2-metho-xyestradiol、tetrahydroco-rtisol等已经分别在临床Ⅱ/Ⅲ期实验，其中endostatin已经在我国上市。另外还有MMP抑制剂Marimastat（BB-2516）、AG3340、Neovastat以及抑制内皮细胞整合素αvβ3的单抗Vitaxin和小分子抑制剂EMD121947等正在进行各期临床试验。
南昌市东湖区教体局
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议