第一篇：总论
主要内容：
药物化学的起源及发展、药物化学与其他学科的关系、药效及药动学、新药设计的基本方法、新药开发的基本程序。 需要掌握的基本概念：
1 药物及药物化学 2 先导化合物及来源，先导物优化的基本方法 3 经典及生物等排体 4 影响药效的因素 5 药物代谢：I相反应和II相反应 6 药物作用的靶点 7 计算机辅助药物设计 第一章：药物化学及发展过程
第一节：药物及其分类、药物化学定义
一 药物和药物的分类：
1 药物及药物的分类
▪ 药物：对疾病具有预防、和诊断作用或能够调节机体功能的物质。
▪ 按药物的用途可分为：预防药、药、诊断药和保健药。
按药物的组成可分为：草药（天然药物）、无机药物、合成药物、生物药物。 2 合成药物及分类方法
▪ 合成药物：由精细化学品出发，通过化学反应制备的药物，或由天然产物出发，经化学修饰制备的药物。
▪ 合成药物的分类方法：
（1）依据药效分类；如麻醉药、镇痛药、抗炎药、抗菌药等。该种分类方法适合于医学专业。
（2）依据药物作用的生化过程分类；如抗组胺药（组胺是生物体内生化过程的产物之一，与过敏、胃酸分泌等有关）。该种方法适合于生化专业。
（3）依据化学结构分类；如β-内酰胺类、四环类抗生素，三环类抗炎药。具有类似的化学结构，但有时药效不同，如磺胺类药物：抗菌、抗糖尿病。该种方法适合于化学专业。
（4）依据药物作用靶点分类；如抗乙酰胆碱酯酶、作用于β1、β2等受体的药物。该种方法适合于药物化学专业。
二 药物化学的定义、研究内容及与其他学科关系
1 药物化学的定义
Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medicinal and pharmaceutical sciences. It concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and construction of structure-activity relationships.
2 药物化学的研究内容
药物化学是一门综合性学科，以化学为基础，涉及到生物化学、医学、药学等学科。主要的研究内是
设计和合成新药。具体地说，基于生物科学所揭示的潜在药物靶点，建立药理活性筛选模型，参考内源性配体和已知活性物质的结构特征，利用计算机技术设计并合成新的有效物质。
施工进度管理 基础药物化学主要研究内容：药物制备原理、合成路线选择、反应条件优化及质量分析方法和控制。
高等药物化学的主要内容：设计并合成新药的方法—目的是创制新药、改进现有的药物。
3 药物化学与其他学科的关系
药物化学是药学最重要的基础学科。与有机化学（合成、质量控制）生物化学（靶点的选择、药理模型的建立），医学（药效及毒性的评价）、计算机科学（药物的设计）密切相关。有机化学及合成是其基础。
第二节：药物化学的发展过程
一 药物化学的起源—19世纪-20世纪初
1 草药及魔法阶段—19世纪以前
利用自然界的现有物质（主要是植物）疾病。如用于镇静和镇痛；可可树叶减少饥饿感，使人兴奋；金鸡钠树皮对疟疾有效；吐根用于痢疾和发烧。大部分为安慰剂。伴随宗教仪式进行，增强精神作用。
2 启蒙阶段—19世纪
▪ 化学学科的出现—建立了实验程序和理论。
▪ 实验方面：结晶、萃取、蒸馏技术—为提取有效成分奠定了基础。
▪ 理论方面：分析—建立了确定分子式和简单分子结构的方法；合成—按预定方式改变化合物的结构。
（1）提取活性成分—主要是从天然产物中提取生物碱：、、喹宁、尼古丁、、、吐根碱、秋水酰碱、可待因和颠茄碱。发现活性成分比混合物有效；甄别出安慰剂。
小规模家庭生产、出售。
（2）结构确证：能够确定物质分子量和分子式，通过化学反应确定结构式（酯化反应、酸碱反应）。确定结构近100年，超过100年。
（3）合成及半合成：全合成：简单的麻药--乙醚、氯仿（产妇麻醉、深度睡眠，氯仿具有致癌作用）。半合成：有出发，通过酰化反应制备。
（4）给药方式的改变：发现由口服给药可以改变为皮下注射。的口服给药的活性低，经皮下注射给药，是强效活性镇痛剂。
（5）负面效应：活性成份的副作用大（实际上与剂量有关），对成瘾性和耐药性没有进行充分评估。如（的酰化物）的上市。
二 药物化学的初步发展阶段—20世纪初—20世纪30年代
格雷戈里
（1）化学概念的建立
▪ 1907年，Ehrlich合成了砷化合物Salvansan,用于寄生虫和梅毒。1908年获诺贝尔奖。以此为基础，提出化学概念，即一些化合物可选择性地作用于寄生虫或细菌，但对人体无害。
▪ 选择性作用是药物设计的基础。事实上药物的毒性取决于药物的使用和用量。
（2）合成药物：
▪ 合成了类催眠剂和局麻药。如和；由进行简化，制备了普鲁卡因。初步形成了简化复杂的天然产物，可以获得有活性物质的理念。
(3) 提取分离内源性物质
▪ 分离纯化出体内天然性物质，并进行了药理活性测试。分离出神经递质去甲肾上腺素、组胺；激素甲状腺素、胰岛素；维生素B1和Vc。这些化合物的提取分离揭示了体内的生化反应过程，同时促进了化学反应的发展，为代谢拮抗药物的设计与合成奠定了基础。
(4) 初步管理法规的建立
fdi
▪ 由于上市5年后，出现了严重的副作用，1906年，以法律的形式规定食品和药品必须进行正确标记。但没有要求有效性和安全性试验。
三 抗生素的出现—1930-1945年
1 抗菌药磺胺的发现
▪ 1930年，发现百浪多息可细菌感染，其活性成分为体内代谢物对氨基苯磺酰胺。作用机制是阻断细菌细胞生长所必需叶酸的生化合成过程，抑制了细菌细胞的生长，属于抑菌剂。人和哺乳动物可从食物摄取叶酸，不需自身合成，故具有选择性毒性。证实了有
效的药物必须具有选择性作用和利用体内代谢物可以设计出药物的理念。目前还在应用磺胺嘧啶，在二战时期曾挽救了丘吉尔的生命。
2 青霉素的发现
▪ 1920s，在真菌的分泌物中，分离出青霉素G（苯青霉素）、V（苯氧青霉素）。40s，开始上市供应。作用机制是抑制细菌细胞壁的形成，属于杀菌剂，在细菌繁殖期使用效果最好。由于人体细胞没有细胞壁，对人体细胞的生长繁殖无作用。对细菌具有选择性作用。
3 提取分离内源性物质
▪ 在此阶段，从生物体内提取分离化合物的工作仍在继续。分离出甾体激素，如雌二醇
、睾丸激素、孕激素和皮质激素；维生素如核黄素B2、烟酰胺、B6(吡多醇)、生物素和A1。
4 X-射线衍射技术的出现
▪ 该技术出现，为确定物质结构发挥重要的作用。为后来从分子水平上理解药物与靶点的相互作用及计算机辅助药物设计奠定了基础。在此期间，确定了麦角甾醇和青霉素的结构。
5 管理法规的完善
▪ 二战之前，药物上市前不要求安全性和有效性试验，但需要正确标记。1937年，出现了磺胺悲剧，用乙烯基乙二醇作为磺胺药物的溶剂，咽喉肿痛。107名儿童丧失生命。此后，要求新药上市时必须进行安全性试验，详细描述用途，进行新药申请，但不需临床试验。
四 药物化学的快速发展期—1945-1970s
1 细菌感染的药物
（1）从微生物的代谢产物中分离得到四大素：
▪ 1944年，分离出氨基糖苷抗生素—链霉素。
▪ 1948年，分离出四环素—金霉素（氯四环素）；同年分离出头孢菌素。
▪ 1952年，分离出大环内酯类抗生素—红霉素。
▪ Becchem，1960年分离出6-APA；1976年分离出β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸。
（2）全合成抗菌药
▪ 开发出系列喹诺类抗菌药，由耐啶酸发展到吡哌酸及诺氟沙星。
2 抗精神病(精神分裂症、焦虑症、抑郁症)类药物
▪ 作用于中枢神经系统类药物
（1）强效药—精神分裂症
▪ 吩噻嗪类氯丙嗪和丁酰苯类氟醇，作用机制是通过抑制中枢神经系统多巴胺活性，发挥镇静作用。
（2）弱效药—焦虑症
▪ 苯二氮卓类药：利眠宁、地西冸。
（3）情绪药—抑郁症
▪ 三环类药物:神经末梢细胞膜的稳定剂,抑制5-HT的重吸收。
▪ 单胺氧化酶抑制剂（MAOI）异丙烟肼。
▪ 无机药物碳酸锂。
3 心血管类药物
（1）钙离子通道拮抗剂--二氢吡啶类化合物，用于心绞痛。
（2）β-受体阻滞剂—普萘洛尔。
4 抗哮喘药
▪ β2-受体激动剂，不作用于β1受体，沙丁醇胺。
5 抗溃疡药
▪ 以体内的内源性物质组胺出发，进行药物设计并合成。作用于H2受体，1976年开发成功西咪替丁，1988年雷尼替丁上市。
6 局麻药
▪ 在1948年开发的普鲁卡因的基础上，开发出利多卡因，用于牙科手术。
7 口服供配电
▪ 对内源性物质孕激素（黄体酮）进行结构改造，引入炔基，得到口服的炔诺酮，1960年上市。
8 药物设计理念的改变
周菊英
▪ 由试错法，药效导向的药物设计过渡到药效和选择性并重。在药物设计过程中，充分考虑化合物与靶点的相互作用，可以说是由结构为导向的药物设计。
9 现代管理规则
▪ 1950s，反应停事件的出现，促进了管理规则的完善。要求新药必须进行安全性试验（三致试验）。
10 社会影响
▪ 大量药物的上市，延长了人类的寿命，对环境、就业、粮食供应产生了巨大影响。药物的成瘾性带来严重的社会问题。
▪ 为效益而不是为了人类健康提高生活质量，销售药物。
中国油脂网
五 合理药物设计（1970s-迄今）
▪ 在新药开发中，从只注重药效，随机发现、改造药物，发展到药动、药效并重，目前药物设计已变成多门学科交叉，综合运用，进行合理的药物设计--以靶点结构为导向的药
物分子设计，药效与药代并重的设计新药的方法。
▪ 具体的研究内容如下：生物学尤其是分子生物学的进展、基因工程、蛋白质化学为发现新的药物靶点奠定了研究基础。
▪ 计算机技术的发展，可以进行分子模拟，使药物分子与靶点的相互作用变得直观和量化，虚拟筛选加快了药效评价速度。
▪ 化学的进展，不对称合成、纯化技术、组合化学技术，2D-NMR为先导化合物的发现及优化提供了新的来源及手段。
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