所谓“深入方可浅出”。在分析某一个靶点之前，我们会先来分别讨论癌症驱动基因、受体酪氨酸激酶的概念，以及FGFR抑制剂开发现状。这些讨论提供了比较简洁但可能有用的行业背景图景，为我们分析产品的竞争力提供重要的参考基础。
威县仲夷小学肿瘤的本质特征，某种程度上就是一系列突变累积后产生的生长失控。 人体是个非常精密的系统，一个细胞要想累积突变成为可迁移、能复制、不被逮捕击杀的恶性癌细胞，是需要突破人体内的重重防线，包括躲避巨噬细胞和T细胞的“捕杀”、抑制细胞凋亡和自噬的“监控”、修改细胞周期的调节、适应缺氧等营养环境等重重困境，同时需要获得细胞迁移、血管新生补给、快速分裂等等技能；要“集齐癌变所需的各种技能”，绝非易事。 我们可以先看一组数据：人体有40-60万亿个细胞，每个细胞有30亿个碱基，即使是人体高保真的DNA聚合酶的错配率低至10-9-10-10，即使假设人体细胞平均1-3年才更新一次，也意味着每个人平均每天都“创造”了数千亿次的碱基突变！当然，这些突变绝大部分会是无义而离散的改变，只有极少数突变会对细胞的遗传环境产生显著的影响。
这些改变中，隐藏了未来细胞癌变的基础；只不过绝大部分“有癌变潜力的细胞”都会被人体的复杂监控系统“扼杀”在摇篮中（比如被巨噬细胞吞噬、被T细胞杀伤、或者诱发细胞凋亡和自噬等）。在这些有潜力癌变的细胞中，又只有极少数最终能“积累足够的突变”完成真正的恶性癌变。所以，细胞癌变的过程，某种程度上也是累积突变的过程；到肿瘤晚期，每个癌细胞的突变密度是非常高的。这也是肿瘤高异质性、很容易耐药进展的重要原因。
但不同的突变，在临床上的意义上是不同的。某些关键基因的关键突变，会是驱动肿瘤发生和发展的关键因素，这些关键基因突变后翻译产生的异常蛋白，会继发激活更高频率更大范围的基因突变，从而推动肿瘤进程。有时候也会发生上游的某些突变或改变，导致某个关键基因过度表达或过度激活，也会推动肿瘤进程。这些异常突变或异常激活的关键基因，被称为肿瘤的驱动基因（cancer driver gene）。
cdna文库肿瘤驱动基因的概念，实际上为肿瘤提供了一种理论基础：如果我们能够出某个肿瘤的驱动基因，如果我们可恶意设计针对驱动基因的抑制剂，我们就有可能阻止肿瘤的进程。事实上，这也是我们现在看到的针对肿瘤的各精准靶向疗法的核心支柱思路。
二、受体酪氨酸激酶里有大量癌症驱动基因，因此也富含经典抗癌靶点
引发生长失控的突变的驱动基因里，非常重要的一类，是酪氨酸激酶TK。TK是一类酪氨酸特异性蛋白激酶，以ATP为主的NTP可以作用于TK的酪氨酸残疾并使其磷酸化变构，从而实现细胞内的信号传导。酪氨酸激酶参与很多经典信号传导通路，包括各类生长因子对信号生长、增殖等信号的传递。此类激酶的过度持续激活，往往成为驱动癌变关键。
刘定明
酪氨酸激酶又可以分为细胞膜上的受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase, RTK）和细胞质和细胞核内的非受体酪氨酸激酶（non-Receptor Tyrosine Kinase, nRTK）。存在于胞内的nRTK中也有很多经典的抗癌靶点，比如2001年上市的伊马替尼（格列卫）靶向的ABL就是个胞内的非受体酪氨酸激酶（nRTK），诺华格列卫是全球首个重磅小分子精准靶向抗癌药，其颠覆性疗效深度改写了慢粒白血病的格局。另外，JAK、BTK等也都是举足轻重的非受体酪氨酸激酶，相关的小分子抑制剂在肿瘤和自身免疫中也起着重要作用。
不过，胞内信号传导蛋白有cross-talk的风险，位于细胞膜上的受体型酪氨酸激酶（RTK）原则上说，成药性可能会有优势。人体内目前已经鉴定58种RTK，主要分为几个亚类：
1. 表皮生长因子受体，Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR家族；主要成员有EGFR/HER1/erbB1, HER2/erbB2, HER3/erbB3, HER4/erbB4；
2. 血小板衍生生长因子受体，Platelet Derived Growth Factor Receptor, PDGFR家族；主要包括PDGFRα、PDGFRβ、CSF-1R(击落刺激因子1受体)、干细胞因子受体c-kit；
3. 血管内皮生长因子受体，Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR家族；主要包括VEGFR1/FLT1, VEGFR2/FLK1, VEGFR3/FLT4；调节血管生成；
4. 成纤维细胞生长因子受体，Fibroblast Growth Factor Receptor, FGFR家族；主要包括FGFR1-4，可调节多种细胞生长、分化，在血管生成、伤口愈合、肿瘤发生等发挥重要作用；
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5. 肝细胞生长因子受体，Hepatocyte Growth Factor Receptor, HGFR家族；是c-MET编码产物；肿瘤发生中重要作用，促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进血管生成、促进肿瘤迁移及侵袭和转移等；
6. 胰岛素受体，Insulin Receptor, INSR家族；包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体IG
F1R等，在血细胞肿瘤当中常见此类受体高表达。
这里有非常多我们耳熟能详的经典靶点，以及针对这些靶点的经典药物：
I. EGFR-TKI，靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。2003年FDA批准阿斯利康的第一代药物吉非替尼（易瑞沙）上市，2015年FDA批准阿斯利康的第三代药物奥希替尼（泰瑞沙）上市。2011年药监局批准贝达药业的第一代药物埃克替尼在国内上市，2020年药监局批准豪森药业的第三代药物阿美替尼在国内上市。同时，国内有10多个三代EGFR-TKI新药在研，预计2020-2021年还会有多款国产1类新药获批上市。
II. HER2靶向药。1998年FDA批准基因泰克的曲妥珠单抗（赫赛汀）上市；2013年FDA批准基因泰克的靶向HER2的ADC药物TDMA（Kadcyla）上市。2018年药监局批准恒瑞医药的吡咯替尼国内上市，用于HER2阳性乳腺癌的，同时吡咯替尼HER2突变的肺癌也在推进中。吡咯替尼在HER2+乳腺癌的2期临床中，展现出了比现在全球主流HER2小分子抑制剂更强的临床疗效，与金斯瑞的CAR-BCMA T、百济神州的BTK抑制剂一道，成为国内创新药由“me-too”向“me-better”攀升的标志。
III. 靶向多条RTK通路的多重激酶抑制剂。2005年FDA批准拜耳的索拉非尼（多吉美）上市，2015年FDA批准卫材的乐伐替尼上市。2014年药监局批准恒瑞的阿帕替尼国内上市，2018年药监局批准正大天晴的安罗替尼国内上市，2018年药监局批准和记黄埔的呋喹替尼国内上市。多重激酶抑制剂，往往同时抑制多条RTK通路，比如安罗替尼同时抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-KIT等，索拉非尼同时抑制VEGFR、PDGFR、RAF、MEK、ERK等，相关通路对于肿瘤的发展往往有着重要的作用（比如血管生成），因此多重激酶抑制剂有着典型的广谱抗癌效果，比如3个获批的国产新药的首个适应症，阿帕替尼选了胃癌、安罗替尼选了非小细胞肺癌、和记黄埔选了结直肠癌；安罗替尼后续又批了软组织肉瘤、小细胞肺癌，甲状腺髓样瘤也在审批中；而索拉非尼在预后很差的肝癌、肾癌、甲状腺癌等适应症上仍然有着重要地位。对于那些目前预后很差的实体瘤瘤种，多重激酶抑制剂多少都有一定效果，这为该类药物留出了非常多可拓展的空间。
三、FGFR小分子抑制剂开发现状与格局
在梳理了肿瘤驱动基因和受体型酪氨酸激酶（RTK）之后，FGFR靶点抑制剂在抗肿瘤中的作用就比较好理解了：作为RTK的重要分支，FGFR在肿瘤的发生发展过程中起着重要作用；在特定情况下，FGFR基因是肿瘤的驱动基因，成为潜在的抑制剂成药靶点。
FGFR全称是成纤维生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptors），由胞外配体结构域和胞内酪氨酸激酶域构成的受体酪氨酸激酶，包括FGFR1\\FGFR2\\FGFR3\\FGFR4四种亚型。正常条件下，FGFR参与包括胚胎发育、代谢平衡、组织修复和再生等生理过程；而一旦出现扩增、融合或激活型变异，将导致FGFR信号过度激活，进而促进细胞增殖、生存、肿瘤药物抵抗、血管生成及更重要的免疫逃逸。
和其它RTK一样，FGFR是位于细胞膜上的受体型靶点，其胞外区可以结合特定配体、从而实现信号的输入，其胞内区的酪氨酸激酶功能在结合配体后被激活、从而实现信号的输出，两个结构域的功能是协同进行的，继而实现相关胞外信号向胞内传递的过程。
2016年一项涉及4853癌症患者的基因测序研究显示：7.1%的癌症患者，FGFR基因都有异常，最常见的是FGFR1基因扩增占50%。膀胱癌患者的FGFR异常比例最高，达到32%；乳腺癌为18%；子宫内膜癌13%，肺鳞癌13%，卵巢癌9%。当然，我们在第一段中分析过，癌症细胞中可能有大量的突变，不同突变的临床意义是不同的，不是说靶向抑制了突变基因就有抗肿瘤效果，而是需要靶向抑制了关键的驱动基因才能有显著的抗肿瘤效果。所以，虽然FGFR突变在不同肿瘤中广泛存在，并不等于FGFR抑制剂就有显著的广谱的抗肿瘤效果。
这里有一个前沿创新药都会面临的问题：很多概念听起来很好，但上了临床后的效果完全不及预期；背后关键是我们对细胞内相关生物学过程仍然知之甚少。所以，FGFR是不是、在哪些场景下是个好的抗肿瘤精准抑制靶点，仍然需要POC（Proof of Concept）概念验证。
过去10年中，国外科学家和相关药企已经开发了一系列FGFR抑制剂，并且做了一些列临床实践探索。在FGFR2突变或FGFR2/3融合的尿路上皮癌、FGFR2基因融合或重排的肝内胆管癌上，已经证实了突出的临床价值，并相应诞生了两款FDA批准上市的FGFR抑制剂新药（强生的Erdafitinib和Incyte的Pemigatinib）。另外，Fisogatinib在FGF19阳性的肝细胞癌的概念验证临床中，证实了FGFR4也是FGF19+HCC患者可靶向的驱动基因。
1. FGFR1-4抑制剂Erdafitinib已经获批尿路上皮癌操作系统平台
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Erdafitinib（Balversa）是强生与Astex合作开发的FGFR1-4选择性抑制剂。2019年4月，FDA批准erdafitinib二线FGFR3突变或FGFR2/3融合的尿路上皮癌，获批基于II期临床。2019年7月NEJM（新英格兰杂志）发表了该II期临床的更新更全面数据：99患者参与，单药客观缓解率ORR=40%，其中完全反应CR率=3%、部分反应PR率=37%，中
位起效时间1.4月，中位缓解持续时间DOR=5.6月，无进展中位生存期PFS=5.5月，中位生存期OS=13.8月，12个月时总生存率为55%。13%患者因不良中止给药，无相关死亡，主要不良包括FGFR抑制剂典型的高磷血症、低钠血症等。13%的不良中止给药，相比传统化疗药物，总体耐受性还算得上良好。
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