所谓“深入方可浅出”。在分析某一个靶点之前,我们会先来分别讨论癌症驱动基因、受体酪氨酸激酶的概念,以及FGFR抑制剂开发现状。这些讨论提供了比较简洁但可能有用的行业背景图景,为我们分析产品的竞争力提供重要的参考基础。
威县仲夷小学肿瘤的本质特征,某种程度上就是一系列突变累积后产生的生长失控。 人体是个非常精密的系统,一个细胞要想累积突变成为可迁移、能复制、不被逮捕击杀的恶性癌细胞,是需要突破人体内的重重防线,包括躲避巨噬细胞和T细胞的“捕杀”、抑制细胞凋亡和自噬的“监控”、修改细胞周期的调节、适应缺氧等营养环境等重重困境,同时需要获得细胞迁移、血管新生补给、快速分裂等等技能;要“集齐癌变所需的各种技能”,绝非易事。 我们可以先看一组数据:人体有40-60万亿个细胞,每个细胞有30亿个碱基,即使是人体高保真的DNA聚合酶的错配率低至10-9-10-10,即使假设人体细胞平均1-3年才更新一次,也意味着每个人平均每天都“创造”了数千亿次的碱基突变!当然,这些突变绝大部分会是无义而离散的改变,只有极少数突变会对细胞的遗传环境产生显著的影响。
这些改变中,隐藏了未来细胞癌变的基础;只不过绝大部分“有癌变潜力的细胞”都会被人体的复杂监控系统“扼杀”在摇篮中(比如被巨噬细胞吞噬、被T细胞杀伤、或者诱发细胞凋亡和自噬等)。在这些有潜力癌变的细胞中,又只有极少数最终能“积累足够的突变”完成真正的恶性癌变。所以,细胞癌变的过程,某种程度上也是累积突变的过程;到肿瘤晚期,每个癌细胞的突变密度是非常高的。这也是肿瘤高异质性、很容易耐药进展的重要原因。
但不同的突变,在临床上的意义上是不同的。某些关键基因的关键突变,会是驱动肿瘤发生和发展的关键因素,这些关键基因突变后翻译产生的异常蛋白,会继发激活更高频率更大范围的基因突变,从而推动肿瘤进程。有时候也会发生上游的某些突变或改变,导致某个关键基因过度表达或过度激活,也会推动肿瘤进程。这些异常突变或异常激活的关键基因,被称为肿瘤的驱动基因(cancer driver gene)。
cdna文库肿瘤驱动基因的概念,实际上为肿瘤提供了一种理论基础:如果我们能够出某个肿瘤的驱动基因,如果我们可恶意设计针对驱动基因的抑制剂,我们就有可能阻止肿瘤的进程。事实上,这也是我们现在看到的针对肿瘤的各精准靶向疗法的核心支柱思路。
二、受体酪氨酸激酶里有大量癌症驱动基因,因此也富含经典抗癌靶点
引发生长失控的突变的驱动基因里,非常重要的一类,是酪氨酸激酶TK。TK是一类酪氨酸特异性蛋白激酶,以ATP为主的NTP可以作用于TK的酪氨酸残疾并使其磷酸化变构,从而实现细胞内的信号传导。酪氨酸激酶参与很多经典信号传导通路,包括各类生长因子对信号生长、增殖等信号的传递。此类激酶的过度持续激活,往往成为驱动癌变关键。
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酪氨酸激酶又可以分为细胞膜上的受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinase, RTK)和细胞质和细胞核内的非受体酪氨酸激酶(non-Receptor Tyrosine Kinase, nRTK)。存在于胞内的nRTK中也有很多经典的抗癌靶点,比如2001年上市的伊马替尼(格列卫)靶向的ABL就是个胞内的非受体酪氨酸激酶(nRTK),诺华格列卫是全球首个重磅小分子精准靶向抗癌药,其颠覆性疗效深度改写了慢粒白血病的格局。另外,JAK、BTK等也都是举足轻重的非受体酪氨酸激酶,相关的小分子抑制剂在肿瘤和自身免疫中也起着重要作用。
不过,胞内信号传导蛋白有cross-talk的风险,位于细胞膜上的受体型酪氨酸激酶(RTK)原则上说,成药性可能会有优势。人体内目前已经鉴定58种RTK,主要分为几个亚类:
1. 表皮生长因子受体,Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR家族;主要成员有EGFR/HER1/erbB1, HER2/erbB2, HER3/erbB3, HER4/erbB4;
2. 血小板衍生生长因子受体,Platelet Derived Growth Factor Receptor, PDGFR家族;主要包括PDGFRα、PDGFRβ、CSF-1R(击落刺激因子1受体)、干细胞因子受体c-kit;
3. 血管内皮生长因子受体,Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR家族;主要包括VEGFR1/FLT1, VEGFR2/FLK1, VEGFR3/FLT4;调节血管生成;
4. 成纤维细胞生长因子受体,Fibroblast Growth Factor Receptor, FGFR家族;主要包括FGFR1-4,可调节多种细胞生长、分化,在血管生成、伤口愈合、肿瘤发生等发挥重要作用;
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5. 肝细胞生长因子受体,Hepatocyte Growth Factor Receptor, HGFR家族;是c-MET编码产物;肿瘤发生中重要作用,促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进血管生成、促进肿瘤迁移及侵袭和转移等;
6. 胰岛素受体,Insulin Receptor, INSR家族;包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体IG
F1R等,在血细胞肿瘤当中常见此类受体高表达。
这里有非常多我们耳熟能详的经典靶点,以及针对这些靶点的经典药物:
I. EGFR-TKI,靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。2003年FDA批准阿斯利康的第一代药物吉非替尼(易瑞沙)上市,2015年FDA批准阿斯利康的第三代药物奥希替尼(泰瑞沙)上市。2011年药监局批准贝达药业的第一代药物埃克替尼在国内上市,2020年药监局批准豪森药业的第三代药物阿美替尼在国内上市。同时,国内有10多个三代EGFR-TKI新药在研,预计2020-2021年还会有多款国产1类新药获批上市。
II. HER2靶向药。1998年FDA批准基因泰克的曲妥珠单抗(赫赛汀)上市;2013年FDA批准基因泰克的靶向HER2的ADC药物TDMA(Kadcyla)上市。2018年药监局批准恒瑞医药的吡咯替尼国内上市,用于HER2阳性乳腺癌的,同时吡咯替尼HER2突变的肺癌也在推进中。吡咯替尼在HER2+乳腺癌的2期临床中,展现出了比现在全球主流HER2小分子抑制剂更强的临床疗效,与金斯瑞的CAR-BCMA T、百济神州的BTK抑制剂一道,成为国内创新药由“me-too”向“me-better”攀升的标志。
III. 靶向多条RTK通路的多重激酶抑制剂。2005年FDA批准拜耳的索拉非尼(多吉美)上市,2015年FDA批准卫材的乐伐替尼上市。2014年药监局批准恒瑞的阿帕替尼国内上市,2018年药监局批准正大天晴的安罗替尼国内上市,2018年药监局批准和记黄埔的呋喹替尼国内上市。多重激酶抑制剂,往往同时抑制多条RTK通路,比如安罗替尼同时抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-KIT等,索拉非尼同时抑制VEGFR、PDGFR、RAF、MEK、ERK等,相关通路对于肿瘤的发展往往有着重要的作用(比如血管生成),因此多重激酶抑制剂有着典型的广谱抗癌效果,比如3个获批的国产新药的首个适应症,阿帕替尼选了胃癌、安罗替尼选了非小细胞肺癌、和记黄埔选了结直肠癌;安罗替尼后续又批了软组织肉瘤、小细胞肺癌,甲状腺髓样瘤也在审批中;而索拉非尼在预后很差的肝癌、肾癌、甲状腺癌等适应症上仍然有着重要地位。对于那些目前预后很差的实体瘤瘤种,多重激酶抑制剂多少都有一定效果,这为该类药物留出了非常多可拓展的空间。
三、FGFR小分子抑制剂开发现状与格局
在梳理了肿瘤驱动基因和受体型酪氨酸激酶(RTK)之后,FGFR靶点抑制剂在抗肿瘤中的作用就比较好理解了:作为RTK的重要分支,FGFR在肿瘤的发生发展过程中起着重要作用;在特定情况下,FGFR基因是肿瘤的驱动基因,成为潜在的抑制剂成药靶点。
FGFR全称是成纤维生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptors),由胞外配体结构域和胞内酪氨酸激酶域构成的受体酪氨酸激酶,包括FGFR1\\FGFR2\\FGFR3\\FGFR4四种亚型。正常条件下,FGFR参与包括胚胎发育、代谢平衡、组织修复和再生等生理过程;而一旦出现扩增、融合或激活型变异,将导致FGFR信号过度激活,进而促进细胞增殖、生存、肿瘤药物抵抗、血管生成及更重要的免疫逃逸。
和其它RTK一样,FGFR是位于细胞膜上的受体型靶点,其胞外区可以结合特定配体、从而实现信号的输入,其胞内区的酪氨酸激酶功能在结合配体后被激活、从而实现信号的输出,两个结构域的功能是协同进行的,继而实现相关胞外信号向胞内传递的过程。
2016年一项涉及4853癌症患者的基因测序研究显示:7.1%的癌症患者,FGFR基因都有异常,最常见的是FGFR1基因扩增占50%。膀胱癌患者的FGFR异常比例最高,达到32%;乳腺癌为18%;子宫内膜癌13%,肺鳞癌13%,卵巢癌9%。当然,我们在第一段中分析过,癌症细胞中可能有大量的突变,不同突变的临床意义是不同的,不是说靶向抑制了突变基因就有抗肿瘤效果,而是需要靶向抑制了关键的驱动基因才能有显著的抗肿瘤效果。所以,虽然FGFR突变在不同肿瘤中广泛存在,并不等于FGFR抑制剂就有显著的广谱的抗肿瘤效果。
这里有一个前沿创新药都会面临的问题:很多概念听起来很好,但上了临床后的效果完全不及预期;背后关键是我们对细胞内相关生物学过程仍然知之甚少。所以,FGFR是不是、在哪些场景下是个好的抗肿瘤精准抑制靶点,仍然需要POC(Proof of Concept)概念验证。
过去10年中,国外科学家和相关药企已经开发了一系列FGFR抑制剂,并且做了一些列临床实践探索。在FGFR2突变或FGFR2/3融合的尿路上皮癌、FGFR2基因融合或重排的肝内胆管癌上,已经证实了突出的临床价值,并相应诞生了两款FDA批准上市的FGFR抑制剂新药(强生的Erdafitinib和Incyte的Pemigatinib)。另外,Fisogatinib在FGF19阳性的肝细胞癌的概念验证临床中,证实了FGFR4也是FGF19+HCC患者可靶向的驱动基因。
1. FGFR1-4抑制剂Erdafitinib已经获批尿路上皮癌操作系统平台
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Erdafitinib(Balversa)是强生与Astex合作开发的FGFR1-4选择性抑制剂。2019年4月,FDA批准erdafitinib二线FGFR3突变或FGFR2/3融合的尿路上皮癌,获批基于II期临床。2019年7月NEJM(新英格兰杂志)发表了该II期临床的更新更全面数据:99患者参与,单药客观缓解率ORR=40%,其中完全反应CR率=3%、部分反应PR率=37%,中
位起效时间1.4月,中位缓解持续时间DOR=5.6月,无进展中位生存期PFS=5.5月,中位生存期OS=13.8月,12个月时总生存率为55%。13%患者因不良中止给药,无相关死亡,主要不良包括FGFR抑制剂典型的高磷血症、低钠血症等。13%的不良中止给药,相比传统化疗药物,总体耐受性还算得上良好。