快思图靶点介导的药物处置模型在单克隆抗体药物研发中应用的探讨 摘要：近年来，国内外诸多企业正在积极地进行单克隆抗体药物的研发和申报。作为一种大分子蛋白药物，单克隆抗体因其特殊的结构和生理性质，在体内的吸收、分布、代谢及排泄与小分子药物相比均存在较大差异。单抗具有的靶点介导的药物处置、非线动．代谢、时间依赖性、较长的半衰期等独特的药代动力学特征，使得其在药物研发过程中存在了一系列的挑战。合理的应用模型和仿真技术可帮助研究者充分发掘数据信息、预测临床试验结果、指导临床试验设计以及优化给药方案等，其中靶点介导的药物处置模型在单抗药物研发中的应用目前已有一些探索。本文将通过对单抗药物药动学特征的介绍，探讨靶点介导的药物处置模型在单抗药物研发中应用的可行性和必要性，以期帮助研究者科学、高效地进行单抗类药物的研发。 关键词：单克隆抗体；药代动力学；靶点介导的药物处置
近年来，随着社会经济发展，患者对于临床用药的需求在日益增加，同时，医药政策的改革
也为新药研发营造了良好环境。单克隆抗体研发在中国正值勃兴之际，特别是肿瘤免疫领域的突破，掀起了新一轮肿瘤免疫检查点抑制剂研发的热潮。截至2017年10月，已有112项单克隆抗体药物的临床试验在我国“药物临床试验登记与信息平台”上进行了登记[1]。因此，深入了解单抗药代动力学特征及新技术在单抗研发中的应用，对于促进我国单抗药物研发进程具有广泛的意义。
单克隆抗体是B细胞产生的一种免疫球蛋白(Ig)，分为IgA，IgD，IgE，IgG和IgM五大类。目前已批准上市的所有性单抗均为IgG类。IgG包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四大类，均具有较大的相对分子质量，约为150 000。单克隆抗体对应的靶点既可以是位于细胞膜表面的，也可以是游离的[2]。目前已开发的单克隆抗体根据其人源化程度的不同可分为四大类，不同人源化程度的单抗，有着不同的生理特性，并具有不同的药动学特征52semm[3]。
2004年3月，FDA推出“关键路径计划”，2017年，“在FDA计划如何帮助消费者获益于科学的进步”中特别指出了采用模型化技术的方法推动新药研发[4-5]。在单克隆抗体的代谢中，其与靶点结合形成单抗靶点复合物进行消除是单抗代谢的重要特征之一。1993年，Gerhard Levy首先提出了靶点介导的药物处置(target mediated drug disposition，TMDD)
理论[6]。TMDD模型应用房室模型的方法描述单抗线性消除和分布特征，并通过与靶点的结合和解离常数描述单抗的非线性特征部分。与采用典型的米氏( Michaelis-Menten)方式描述非线性特征相较，TMDD模型描述了抗体与靶点的相互作用，帮助我们更加理解其机制，并更好地运用已往研究得到的靶点研究结果。
单克隆抗体在体内的吸收、分布、代谢及排泄的过程中与小分子药物相比均存在较大差异，具有非线性代谢、TMDD、较长的半衰期等药代动力学特征，用药过程中可能产生的抗药物抗体( anti-drug antibodies，ADAs)也会加速单克隆抗体的消除，使得单抗药物的研发过程中存在了一系列的挑战。本文将首先简介单抗与小分子药物的代谢特征的差异，并简述TMDD模型技术在单抗类药物研发中应用的重要性。
1 单抗药物的药代动力学特征
按照单克隆抗体的人源化程度，单克隆抗体可以分为四类：鼠源性单克隆抗体、嵌合性单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体。单克隆抗体英文名的尾缀指代了其人源化程度：-momab/monab对应鼠源性单抗；-ximab对应嵌合性单抗；-zumab对应人源化单抗；-umab对应全人源单抗。例如，muromonab作为第一个获批的单抗，为鼠源性的。
cetuximab是嵌合性单抗，certol-izumab是人源化单抗，目前处于业内热点的mv-olumab则是全人源单抗。不同人源化程度的单抗，有着不同的生理特性，对应着不同的药动学特征[3]。一般情况下，随着人源化程度的增加，单抗半衰期加长，免疫原性减弱。最新的研究发现，一些嵌合性单抗的免疫原性弱于全人源化单抗。
因单克隆抗体特殊的结构和生理性质，其药动学特征与常见的小分子药物均存在较大的差异，以下将从吸收、分布及代谢消除的角度逐一进行阐述。
1.1 吸收 对于相对分子质量较小的大多数小分子药物(<>给药途径。但单克隆抗体因其超大的相对分子质量(~150 000)和亲水性，口服易受到胃肠道酶的降解，在现有的技术条件下，口服给药可行性较小，通常情况下，单克隆抗体的口服生物利用度不超过1%[7]通古斯语。目前已上市药物的给药方式均为肠道外给药，主要采用静脉注射（滴注或推注）的方式，给药后药物快速到达全身各部位。也可采用皮下或肌肉注射，由于单抗药物相对分子质量较大，难以通过血管扩散作用进行吸收，目前的研究认为皮下或肌肉注射后单抗主要经由淋巴系统完成吸收过程，由于淋巴液流速缓慢，血药浓度达峰时间Tmax约为1.7-13.5 d，生物利用度为50%~100%，吸收速率常数ka的中位数为约0.217/d汇编语言[8]。
1.2分布 小分子药物可因其理化性质的不同，有着多种组织和器官分布形态的可能。但是对于单克隆抗体，由于其超大的相对分子质量，它的分布往往局限于血浆和组织间隙。血液中单抗的分布主要通过细胞旁路和跨细胞转运完成，其中跨细胞转运包括受体介导的内吞、吞噬、液相胞饮三种方式[9]。穿墙记
1.3代谢和排泄 小分子药物主要通过细胞素P450（CYP450酶）及葡萄糖醛酸基转移酶( UDP-glucuronosyltrans-ferase，UGT)等代谢，有时其代谢产物也具有相应的活性，如利培酮，主要经由CYP2D6酶代谢，其主要代谢产物9-羟基利培酮与原药具有相似的药理活性[10]。同时，肾清除也是小分子药物消除的重要途径之一。但对单克隆抗体而言，不能通过CYP450及UGT等酶代谢消除，肾清除作用也较少。单克隆抗体主要通过以下两大途径进行消除：(1)和内源性的lgG类似，通过蛋白水解酶的异化作用分解代谢为肽类和氨基酸；(2)TMDD。
1.3.1 异化作用 新生儿Fc受体(neonatal Fc-receptor，FcRn)介导的胞内再循环是影响单抗药物异化作用的一个重要因素[11]。在血管内皮细胞和肌肉细胞等细胞中，单克隆抗体通过与FcRn结合，能够避免被溶酶体降低，是单克隆抗体具有较长半衰期的一个原因。单克
隆抗体与FcRn的结合具有种属特异性，在lgG类抗体中，IgG1、IgG2、IgG4的半衰期约为18~21 d，IgG3的半衰期约为7d，主要原因为IgG3与FcRn的受体结合率较低[12]。通常情况下，单克隆抗体的人源化程度越高，它与人体FcRn的结合能力越强，相应的半衰期也就越长[13]。在一些半衰期较短的蛋白质药物中，研发者希望能加入细胞内FcRn受体循环的机制，延长药物在患者体内的半衰期。如长效重组人凝血因子Ⅸ(IDELVION⑧)中，通过将重组因子Ⅸ与白蛋白融和，使制品可以经由FcRn进行胞内再循环，将重组凝血因子Ⅸ罗隆基的半衰期由约13 h显著延长至约100 h，目前该药物已在欧美等多个国家上市[14]。
1.3.2 TMDD TMDD是指单克隆抗体与靶点结合后通过内化作用而消除。该途径的作用程度取决于单克隆抗体的暴露量和靶点量之间的相对大小关系。当单克隆抗体的暴露量远小于靶点量时，该消除途径未达饱和，药物代谢总体呈现为线动学特征。当单克隆抗体的暴露远大于靶点量时，该消除途径达到饱和，表现为清除率随着剂量的增大而减小，药物代谢曲线呈现出非线性特征。但当进一步增加单克隆抗体的暴露量时，靶点介导的药物消除途径的作用将远小于异化作用的影响，该消除途径的影响可忽略不计，单抗的药时曲线表现为清除率的减小达到一个平台，总体呈现为线性PK。在实践中，为了达到最优的药
效（往往对应最大靶点占有率），单克隆抗体的暴露量将远大于靶点的量，所以后两种情形较为常见。
Fig.1为单抗的典型药时曲线图，其中图中纵坐标在对数化的浓度。第一阶段(A)，药物与靶点间快速形成平衡。第二阶段(B)，靶点处于饱和状态，药物主要通过异化作用消除，该过程是一级动力学过程，所以总体呈现为线性PK。第三阶段(C)，靶点的饱和状态逐步减弱，此时靶点介导药物处置，这一消除途径的影响越来越明显，总体呈现为非线性PK。第四阶段(D)，药物浓度进一步降低，靶点远未达饱和，靶点介导的消除和异化作用都为一级动力学过程，总体又呈现为线性PK[15]。由于检测手段和试验采样设计的限制，在临床实践中，并不一定能观测到单抗消除过程中的所有四个阶段，通常可能只会观察到两个或者三个阶段。
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