近年来，随着网络药理学逐渐兴起，特别是“网络靶标”概念的提出，引发了中医药新的研究热潮。其所强调的整体性与系统性和中医药理论不谋而合，能够很好的解释中医药的深刻内涵，包括中药作用机制解释，药效物质的寻，君臣佐使配伍机制阐释等，更加适合中医药的学术特点和实际。而如何高效快速地识别大量的药物与靶标蛋白间的相互作用则成为中药网络药理学研究中的一个关键问题。药物-靶标相互预测技术作为一种高效而高通量的手段，能够减少成本，快速预测成分靶标，为中药网络药理学的应用奠定基础。事实上，针对庞大的化合物和靶标数据库，不同的预测方法和技术都被开发出来，并用于预测药物和靶标的关系，且已经有许多虚拟筛选技术成功的应用于网络药理学中。根据预测原理的不同，药物-靶标相互预测技术和策略大致可以分为4类，即基于配体的预测方法，基于靶标的预测方法，机器学习方法和组合应用的预测方法。该文就药物靶标预测方法及其在中药网络药理学的应用现状进行较系统的阐述，希望能够为广大中药研究者提供有益的参考和借鉴。 标签：药物靶标预测技术；中药网络药理学；基于配体的预测方法；基于靶标的预测方法；机器学习方法刘维尔定理
[Abstract]In recent years， network pharmacology has been developed rapidly， and especially， the concept of ″network target″ has brought a new era in the field of traditional Chinese medicine （TCM）. The integrity and systematicness emphasized in network pharmacology comply with the characteristics of holistic view and treatment in Chinese medicine. It can provide deeper insights into the underlying mechanisms of TCM theories， including the illustration on action mechanism of Chinese medicine， selection of pharmacodynamic materials and the combination principles of various Chinese herbs， etc. Therefore， this theory is more suitable for TCM academic characteristics and practical conditions. The key problem in network pharmacology is how to efficiently and quickly identify the interactions between large amounts of drugs and target proteins. As an efficient and high throughput way， drug-target prediction technology can reduce costs， quickly predict the component targets， and provide foundation for the application of TCM network pharmacology. In view of the large amount of compounds and target databases， different prediction methods and technologies have been developed， and used to predict the drug-target interactions. Many virtual screening tech
nologies have been successfully applied to network pharmacology. Based on different prediction principles， drug-target prediction technology can be generally divided into four types： ligand-based prediction， receptor-based prediction， machine learning and combined prediction. In this paper， we are going to review the prediction methods of drug-target interactions and give acomprehensive elaboration of their application in network pharmacology of TCM， hoping to provide beneficial references for various Chinese medicine researchers.
神户人工岛[Key words]predictions of drug-target interactions； network pharmacology of traditional Chinese medicine； ligand-based prediction； receptor-based prediction； machine learning
中医药理论体系具有整体观和辨证论治的特点，在临床上使用疗效显著，但由于中药具有多成分、多靶点协同作用的特点，使得中药药效物质基础不明确、作用机制不清楚，很难从整体到组织器官、细胞和分子水平进行全面系统地研究[1]。因此，中药研究急需新的研究方法的出现。网络药理学[2]的兴起对中医药是一个很好的契机，网络药理学是指将药物
作用网络与生物网络整合在一起，分析药物在此网络中与特定节点或模块的相互作用关系，从整体的角度去探索药物与疾病间的关联性，发现药物靶标，指导新药研发[3]。其所强调的整体性与系统性和中医药理论不谋而合，能够很好的解释中医药的深刻内涵，包括中药作用机制解释，药效物质的寻，君臣佐使配伍机制阐释等，更加适合中医药的学术特点和实际[1，4]。而如何高效快速地识别大量的药物与靶标蛋白间的相互作用则成为中药网络药理学研究中的一个关键问题。药物-靶标相互预测技术作为一种高效而高通量的手段，能够减少成本，快速预测成分靶标，为中药网络药理学的应用奠定基础。事实上，针对庞大的化合物和靶标数据库，不同的预测方法和技术都被开发出来，并用于预测药物和靶标的关系，并且已经有许多虚拟筛选技术成功的应用于网络药理学中。根据预测原理的不同，药物-靶标相互预测技术和策略大致可以分为4类，即基于配体的预测方法、基于靶标的预测方法、机器学习方法、组合应用的预测方法。本文就药物靶标预测方法及其在中药网络药理学的应用现状进行较系统的阐述，希望能够为广大中药研究者提供有益的参考和借鉴。
1基于配体的预测方法
基于配体的预测方法主要包括化学相似性搜索、药效团模型。基于化学相似性的预测方法基本理论是，具有化学相似性的配体，也具有类似的生化活性，即可以结合相似的靶标，从而确定靶标蛋白之间的关联性，预测药物靶标[5]。药效团是指配体对靶标蛋白识别起关键作用的分子结构要素，包括氢键受体、氢键供体、疏水基团等。基于药效团的药物筛选是利用特定靶点活性的药效团模型在化合物数据库中进行三维结构筛选，可与之相匹配的化合物具有与药效团相应的潜在靶点活性[6]。
周建南
1.1化学相似性搜索（chemical similarity research）化学相似性搜索利用化学描述符，将配体小分子的结构或其他信息数学化，并用一串可比较的数字描绘一个配体小分子来计算2个配体分子之间的化学相似性[5]。化学描述符主要是二维和三维的，例如Daylight，GpiDAPH3，FEPOPS等，常用的相似性系数是tanimoto coefficient（即 TC）。经典的二维化学相似性搜索方法便是化学相似性系综法（similarity ensemble approach，SEA），SEA是由Michael J Keiser 在2007年发表在Nature Biotechnology上的文章提出的[7]，其通过比较2个给定靶标蛋白所能结合的配体集合的整体结构相似性来得到2个蛋白之间的相似性得分。随后作者做了进一步的推广[8]，可以利用 SEA 算法比较小分子与靶标蛋白配体集合的相似性得分来判断该小分子能否与这个靶标蛋白相互结合。在此基础上，他们发展
了一个基于二维分子描述符（Scitegic ECFP4）的在线靶点预测工具SEArch。华东理工大学李洪林课题组基于三维分子相似性方法 SHAFTS[9]开发了一个靶点预测及化学关系发现的多功能免费 Web 计算平台——ChemMapper[10]。该平台从各类化合物数据库中整合了超过80万个化合物，其中40万个化合物包含了生物活性及靶标注释。
许海玉等[11]利用UPLC-ESI-MS/MS对血竭胶囊的化学成分进行分析，共获得48种化学成分，经口服生物利用度预测发现可吸收入血的有22个成分及其8个代谢产物，随后作者通过TTD[12]数据库提供的化学相似性搜索工具进行靶标预测，最终他们预测了18个化合物的48个潜在靶标，通过多个蛋白质相互作用数据库构建靶点蛋白质相互作用网络和药物-靶点网络及通路富集，结果显示血竭胶囊结肠炎主要通过作用于上下游的多个靶蛋白来激活NF-kappa-B 和MAPK等多条信号转导通路，体现中药协同作用的特点。其他提供化学相似性搜索工具的在线数据库还有PubChem[13]，Binding DB[14]，ChemBank[15]等。
1.2药效团模型 （pharmacophore model）早期发展的药效团方法以基于配体的模型为主，该方法可以从大量有代表性的化合物的三维结构中提取出共同的活性特征以进一步研究药物的构效关系。基于配体的药效团建模软件最为著名的是Discover Studio软件中的cat
alyst[16]，除了可以构建定效团模型，还可构建定量药效团模型。另一种药效团方法是建立基于受体结构的药效团模型，其从靶标大分子的三维结构出发，分析活性位点的化学特征和空间关系，并选择性的提取其中的有效特征生成药效团模型，比较有代表性的有可视化药效团软件ligandScout[17]、北京大学来鲁华教授开发的Pocket[18]等。在此基础上，又出现了基于柔效团的虚拟筛选[19]、基于平行药效团的虚拟筛选[20]等。上海药物研究所刘晓峰博士发展了基于反向药效团匹配的靶标识别服务平台PharmMapper [21]。PharmMapper 能在包括多个常用的靶标蛋白与小分子配体的复合物晶体结构数据库中快速地查与目标分子具有相似药效团特征的靶标蛋白，并依据其匹配程度进行打分，产生潜在候选的药物靶标。
持续改善刘培等[22]采用网络药理学方法对妇科血瘀证的四物汤类方进行分析，收集类方中共有的活性成分及差异的代表性活性成分，基于 PharmMapper 靶标预测平台进行靶标预测。获取的靶点信息利用KEGG数据库进行通路注释，采用 Cytoscape 软件建立四物汤类方成分-靶点-通路网络模型。网络分析结果表明，在细胞生理功能中起重要作用的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶是四物汤及其类方共有的潜在作用靶点。四物汤及衍化方既有共同的作用靶点及通路，又各有偏重，体现了方剂多成分、多靶点、多途径作用模式。
矛和盾的集合教学设计基于配体的预测方法成为了网络药理学初筛过程中必不可少的辅助工具，其搜索过程非常迅速，能在短时间内完成对数百万分子的检索，且近年来发展了许多提供配体相似性搜索功能的平台和数据库，这些都极大的普及了该类方法的应用。但由于该方法只考虑化合物的信息，未能充分体现化合物与预测靶点的相互结合模式，且在靶点已知的药物数量较少的情况下其预测能力急剧下降，很难预测出同已知的药物分子结构差异比较大的新型药物分子，故其假阳性率高，不能成为定性定量的依据，近年主要与其他方法联用，从而减少假阳性率。2基于受体的靶标预测2012湖南高考语文作文
基于受体的靶标预测方法主要是反向分子对接（reverse molecular docking），通过分子对接来预测配体与受体相互结合形成稳定络合物的最优取向，基于打分函数（scoring functions）反映配体与受体之间的亲和力（binding affinity）。对接过程模拟的主要相互作用力有氢键及电引力、极性作用、范德华力等。最终目标是寻配体与受体结合的最优构象，使得系统的自由能达到最低[23]。陈宇综等[24]在2001年基于DOCK中的算法开发了反向分子对接软件INVDOCK，同时建立了其靶标数据库即therapeutic targets database（TTD），该数据库包含了1 894个已经验证的或者处于临床研究的具有三维结构的蛋白质靶标。李洪林课题组[25]基于反向对接开发了可识别潜在靶标的网络计算服务平台——Tar
FishDock，通过在靶标三维结构数据库PDTD[26]中搜索，来预测活性化合物的潜在靶标。idTarget[27]是台湾大学生物信息学课题组开发的一种内含 7 864 个靶点的免费在线服务器。它采用改良的 Autodock 评分功能，应用力场分析方法来计算探针原子与靶点的相互作用能，进而确定结合位点，最后以结合自由能作为评价对接结果的依据。其他的对接程序包括Gold，Autodock，Surflex，eHits等。
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