甲基铝氧烷[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1807443A [43]公开日2006年7月26日
北京中新企业管理学院[21]申请号200610041759.X [22]申请日2006.02.07
[21]申请号200610041759.X
[71]申请人西安利君制药有限责任公司
地址710077陕西省西安市汉城路151号302车间
[72]发明人陈晓军 齐拴武 郑飞 张玉良 孙建敏
王国维 文美乐 胡麦霞 王健 邓弘 关
惠娟 吴湘明 [74]专利代理机构西安慈源有限责任专利事务所代理人鲍燕平
[51]Int.CI.C07H 17/08 (2006.01)C07H 1/02 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 8 页
[54]发明名称
[57]摘要刘老石
本发明涉及一种红霉素盐的制备方法，特别是
一种关于用红霉素制备磷酸红霉素的方法。其特征
是：将红霉素溶于C 2－C 6含有羟基、羰基的有机溶
酸溶液的方式调节溶液pH值控制反应终点进行合成
反应，最后经分离干燥得到磷酸红霉素成品。它工
艺先进，对人和环境危害性小，收率高，成本低。
200610041759.X权 利 要 求 书第1/1页 1、用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是：将红霉素溶于C2-C6含有羟基、羰基的有机溶剂或水中，搅拌，控制成盐反应温度，通过滴加磷酸溶液的方式调节溶液pH值，控制反应终点进行合成反应，最后经分离干燥得到磷酸红霉素成品。
2、根据权利要求1所述的用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是：所述的C2-C6含有羟基、羰基的有机溶剂为醋酸正丁酯，醋酸异丁酯，丙酮，乙醇。
3、根据权利要求1所述的用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是：所述的成盐反应温度保持在10～30℃。
4、根据权利要求1所述的用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是：所述磷酸溶液的配制是用磷酸与反应介质相同的溶剂进行配制，磷酸的浓度为15％～60％。
5、根据权利要求1所述的用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是：所述的调节溶液的pH值，pH值选择在4.0～5.5或7.0～9.0。
6、根据权利要求4所述的用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是：所述的反应介质是红霉素溶于的C2-C6含有羟基、羰基的有机溶剂其中的一种或水。
7、根据权利要求1所述的用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是：所述红霉素与有机溶剂的比是(重量/体积)1∶1～25。
8、根据权利要求1所述的用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是：所述的红霉素与水的比是(重量/体积)1∶15～25。
高士功放机
杨贵妃传200610041759.X说 明 书第1/8页
星绕网用红霉素制备磷酸红霉素的方法
技术领域
本发明涉及一种红霉素盐的制备方法，特别是一种关于用红霉素制备磷酸红霉素的方法。
背景技术
磷酸红霉素是红霉素的磷酸盐，是近年来才使用的一种新型兽药。它与硫氰酸红霉素、无味红霉素、
依托红霉素、红霉素乙酸酯作用一致，药效与红霉素相当，主要用于动物体内炎症的。红霉素及其衍生物是在临床应用非常广泛的大环内酯类广谱抗生素，对革兰氏阳性菌有强大的抗菌作用，用于敏感的革兰氏阳性球菌引起的感染。抗菌机制是通过与敏感的细菌核蛋白体的50S亚基结合，阻断转肽作用和mRNA的位移。抑制细菌蛋白质的合成而发挥抑菌或杀菌作用的。磷酸红霉素作为兽药主要用于防治禽慢性呼吸道病、传染性鼻炎、肠炎、下痢、葡萄球菌、链球菌感染等。还可以防治环境变化引起的应激。磷酸红霉素溶于水，对鱼类、鳗鱼的烂鳃病、赤皮病和肠炎等病是首选药物，对鳖、虾等常见病有显著的防治效果。通过多次的临床研究，磷酸红霉素在小马、鱼类等动物体内的取得显著疗效。磷酸红霉素的作用与红霉素一致，但它的最大的优势在于比红霉素、硫氰酸红霉素的水溶性都好，口服动物吸收良好，又可以供静脉注射。由于红霉素为14元大环内酯类碱性抗生素，是由红霉素内酯与去氧基糖和红霉糖缩合而成的碱性苷。结构中存在多个羟基，在酸性条件下红霉素中C-9位的酮基与C-12和C-6的羟基反应，生成内烯醚，然后再缩合成内缩酮。红霉素酸化正是在酸性条件下进行的，故红霉素能与具有一定酸值的各种酸(包括有机酸、无机酸或酸式盐)形成盐类。 美国的专利US3276956公开了一种“红霉素家禽因类胸膜肺炎病菌所引发的感染”的专利，其工艺一采用340g 0.46mol红霉素碱溶解在500ml甲醇中，并向产得溶液中，逐滴添加52g 0.52mol 含85％的磷酸水溶液，经强力搅拌。过滤反应混合物，并喷干该过滤产物，得到磷酸红霉素的白固体，熔点为145℃。但是甲醇作为红霉素碱的有机溶剂，其毒性大，挥发性大，对环境保护不利，对人体危害大；使用85％的磷酸由于浓度高，反应过程中易出现局部过酸破坏活性成分，需强力搅拌；此法的收率偏低，成本高。工艺二
采用将40g(0.054m o l)红霉素碱混悬在500m l水中，并缓慢添加等摩尔量的10％磷酸的水溶液，强力搅拌，直到反应混和物pH达到6.0。生成的溶液经冻干得到磷酸红霉素的非晶态的白固体，熔点为145℃，每100ml的水中可溶解5g本品。但是此工艺得到磷酸红霉素的重量收率与活性成分较低。欧洲专利RU2190410公开了一种磷酸红霉素注射剂的专利，其工艺采用：在4～7℃时，将红霉素碱的水混悬液，经正磷酸溶液酸化，5％成块，得到的溶液pH达6.4～6.6。在30～35℃，将磷酸红霉素溶液经无菌过滤、冻干，逐步将热载体温度升高20℃至60℃，深度真空干燥。但是采取该工艺，反应过程中易析出晶体，收率低成本高，并且操作较困难。
发明内容
本发明的目的是提供一种用红霉素制备磷酸红霉素的方法，它工艺先进，对人和环境危害性小，收率高，成本低。
本发明的技术方案是，用红霉素制备磷酸红霉素的方法，其特征是：将红霉素溶于C2-C6含有羟基、羰基的有机溶剂或水中，搅拌，控制成盐反应温度，通过滴加磷酸溶液的方式调节溶液pH值，控制反应终点进行合成反应，最后经分离干燥得到磷酸红霉素成品。 所述的C2-C6含有羟基、羰基的有机溶剂为醋酸正丁酯，醋酸异丁酯，丙酮，乙醇。
所述的成盐反应温度保持在10～30℃。
所述磷酸溶液的配制是用磷酸与反应介质相同的溶剂进行配制，磷酸的浓度为15％～60％。
所述的调节溶液的pH值，pH值选择在4.0～5.5或7.0～9.0。 所述的反应介质是红霉素溶于的C2-C6含有羟基、羰基的有机溶剂其中的一种或水。
所述红霉素与有机溶剂的比是(重量/体积)1∶1～25。 所述的红霉素与水的比是(重量/体积)1∶15～25。 本发明的特点是：本发明与美国的专利US3276956相比，本发明工艺的收率高，成本低。而且采用有机溶剂醋酸正丁酯，醋酸异丁酯，丙酮，乙醇替代了甲醇，毒性小。甲醇是第二类溶剂，为限制使用的溶剂，残留允许限度为0.3％(见中国药典2005版附录P56附表1)，它有较强的毒性，对人体的神经系统和血液系统影响最大，它经消化道、呼吸道或皮肤摄入都会产生毒性反应；而醋酸正丁酯，醋酸异丁酯，丙酮，乙醇是第三类溶剂，残留允许限度为0.5％(见中国药典
2005版附录P56附表1)，它易吸收进入血液中，很快分布于全身。醋酸正丁酯，醋酸异丁酯，丙酮，乙醇其蒸气对粘膜有中等程度的刺激作用。相对于有机溶剂甲醇，制作磷酸红霉素采用有机溶剂醋酸正丁酯，醋酸异丁酯，丙酮，乙醇，对环境的污染小，对人体的危害小。美国的专利US3276956用水配制磷酸，而本发明采用与反应介质相同的溶剂进行配制，避免了使用非水溶剂时水的存在使制备过程中物料发生粘结情况的发生。采用与反应介质相同的溶剂，也简化了溶剂回收步骤，减少了溶剂使用品种，同时降低了溶媒消耗，降低了原材料成本。由于磷酸红霉素为水溶性抗生素，使用有机溶剂
制备磷酸红霉素时，采用水溶性小的溶剂可以减少磷酸红霉素的溶解量，防止制备过程中粘结现象的发生。
本发明在控制反应终点时，采用控制成盐反应PH的方法可以更加精确的控制反应终点，而且PH具体选择的数值不一样，收率不一样，它比美国专利采取控制磷酸用量的方法更加精确收率更高，防止磷酸过量破坏活性成分同时避免了反应不充分带来的收率偏低和残留红霉素偏高的情况。
本发明与欧洲专利RU2190410相比，最大区别在于本发明操作简单、收率高、成本低，属于原料药。欧洲专利RU2190410属于注射剂，反应温度低，操作过程中易析出晶体，影响收率，增加后处理难度，操作较为复杂。本发明在采用有机溶剂时收率高、成本低，虽有一定溶媒残留，但符合中国药典2005版规定。本发明采用水作为溶剂时，由于温度控制不同、终点P H选择不同，所以比欧洲专利RU2190410收率高，质量好，无溶媒残留，采用的反应温度避免了操作过程晶体的析出提高了收率。
本发明用红霉素为起始原料制备磷酸红霉素，与用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法相比步骤少，工艺路线短，所制备的磷酸红霉素质量好，但原料成本高，目前国际市场红霉素价格在580元/公斤(含税)左右，而硫氰酸红霉素仅为340元/公斤(含税)左右，用红霉素盐制备磷酸红霉素的方法原材料成本明显偏低。两种制备方法各有优势。
磷酸溶液浓度的选择可以控制反应速度，使操作容易进行，不易局部过酸；反应温度范围使反应能及
时进行，反应过程中不易析出晶体；终点pH范围保证磷酸红霉素的活性成分最大，磷酸红霉素的重量收率较高。
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