容器和密封系统完整性试验替代无菌试验注册技术审查指导原则 大胆的爱小心的偷
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一、前言
无菌医疗器械是指不含有活的微生物的医疗器械，包括最终灭菌医疗器械和无菌加工医疗器械。医疗器械货架有效期是指保证医疗器械终产品正常发挥预期功能的期限，一旦超过医疗器械的货架有效期，就意味着该器械可能不再满足已知的性能指标，发挥预期功能，在使用中具有潜在的风险。
本指导原则系对无菌医疗器械货架有效期验证中容器和密封系统完整性试验替代无菌试验的注册申报资料的一般性要求，未涉及其他技术要求。对于产品其他技术要求有关注册申报资料的准备，注册申请人还需参考相关的法规和指导性文件。如有其他法规和指导性文件涉及某类医疗器械货架有效期的具体规定，建议注册申请人结合本指导原则一并使用。
本指导原则系对注册申请人和审查人员的产品有效期研究资料中容器和密封系统完整性试验替代无菌试验注册技术审查方面的指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。注册申请人应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
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本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围
本指导原则适用范围仅限于无菌医疗器械货架有效期验证中容器和密封系统完整性试验替代无菌试验的相关注册申报资料的准备。
本指导原则不包括以下情况：
2）用于灭菌过程的定义、确认和维护的无菌试验；
3）生产企业日常生产过程中的无菌试验。
三、基本要求
对于以无菌状态供应的医疗器械，注册申请人应指定一个经过验证的确定的货架有效期。医疗器械货架有效期的验证试验类型通常可分为实时稳定性试验和加速稳定性试验两类。医疗器械的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同时进行。实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。
无论实时稳定性试验还是加速稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。前者需选择与医疗器械货架有效期密切相关的物理、化学检测项目，涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械，需进行生物学评价。后者保证了产品在货架有效期期间的无菌性，包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等检测项目。其中，包装完整性检测项目包括染液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模 拟运输试验等。如适用，可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。
（一）无菌医疗器械的包装分类
无菌医疗器械的包装一般可分为三种类型：
1. 一级包装(初包装)：直接与无菌医疗器械产品接触的包装，确保产品在使用之前是安全的，如纸塑袋、硬塑盒(防止微生物进入并能使产品在使用地点无菌使用的最小包装)；
2. 二级包装(中包装)：销售单元或使用单元采用的包装，保护一级包装在使用之前的完整性，如纸盒、塑料袋；
3. 三级包装(外包装)：保护一、二级包装在物流过程中的完好无损，如瓦楞纸箱等。
（二）常用的包装形式
1. 袋体包装系统(Pouch/Bag System)包括各类袋，如纸纸袋、组合袋、铝箔复合袋、塑料袋等。
（1）纸纸袋：袋体两面由透气纸组成，常用于纱布片、口罩等形状扁平、体积小的器械的包装。
（2）组合袋：袋体一面是透气材料，一面是塑料膜，常用于各种管路、手术包、封堵器、导丝等器械的包装。
（3）铝塑袋：袋体两面由铝塑薄膜组成，常用于需要避光、阻隔空气的器械的包装。
（4）塑料袋：袋体两面由塑料膜组成，常用于注射器、输液器等器械的包装。
2. 硬吸塑盒-盖材包装系统(Tray-Lid System)，这类包装是采用与产品相适应的成型吸塑盒直接与适合热封的、形状按预先裁切好的盖材热封。覆盖着透气材料的吸塑盒，常用于装吻合器、人工关节等体积大、质量大、易损、有尖锐部位、需要固定的器械。
3. 软吸塑成型-填充-热封包装系统(Form-Fill-Seal,女子婚内出轨染艾滋病
FFS)，这类包装按照成型部分的底材厚度又可分为柔韧型和半硬型两种，其底材在特定的吸塑包装设备上通过温度、吸真空度以及压力的调整而热成型变成预先设计好的形状，并和相应的顶材热合，形成符合要求的立体成型包装系统。通常用于一、二类医疗器械产品，如各种注射器、纱布片、手术衣和医用导管插管等，以及简单的三类医疗器械，典型的如静脉留置针等。
第五次人口普查4. 其他包装形式，如封口玻璃瓶，常用于心脏瓣膜、透明质酸钠等生物源植入性医疗器械的包装；气雾瓶，常用于液体敷料等器械的包装；软管，常用于膏状医疗器械的包装。
（三）包装材料
1. 纸张：透气材料，可与薄膜一起制作成组合袋，也可以作为硬质托盘和FFS包装的盖材，还可以制作四边封无硬腔型包装，有两种常见类型：
（1）适应于高温蒸汽灭菌的纸：透气度较高，纸张孔径较大。可参照的标准有YY/T 0698.3-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第3部分：纸袋、组合袋、和卷材生产用纸 要求和试验方法》；
（2）适应于低温灭菌的纸：透气度较低，纸张孔径较小。适用的标准有YY/T 0698.6-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第6部分：用于低温灭菌过程或辐射灭菌的无菌屏障系统生产用纸 要求和试验方法》。
2. 无纺布：透气材料，可与薄膜一起制作成组合袋，也可以作为硬质托盘和FFS包装的盖材。高密度聚乙烯(HDPE)制成的无纺布可以直接与聚乙烯(PE)贴合，也可以涂胶后与其他
材料贴合。与纸张相比，具有机械强度高，灭菌适应范围广，对灭菌剂的吸附少等优点。可参照的标准有YY/T 0698.9-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第9部分：可密封组合袋、卷材和盖材生产用无涂胶聚烯烃非织造布材料 要求和试验方法》、YY/T 0698.10-2009《最终灭菌医疗器械包装材料 第10部分：可密封组合袋、卷材和盖材生产用涂胶聚烯烃非织造布材料 要求和试验方法》。
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