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成人Still病(Adult Onset Still’s Disease，AOSD)是以发热、皮疹、关节痛/炎为三大临床表现，常有网状内皮系统（RES）累及（如咽峡炎、淋巴结、肝脾肿大），以急性时相反应为突出的实验室特征（白细胞、血清铁蛋白增高）的系统性风湿病。从1897年病理学家George F. Still首先报道了后来以他的名字命名的“全身型”幼年性类风湿性关节炎（JRA），到1971年Eric Bywaters正式定名本病，至今我们对AOSD仍然知之甚少——AOSD的发病机理还不清楚，诊断目前还是排除性的，仍然主要还是经验性的。1． AOSD的诊断标准与临床特征复习
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AOSD诊断主要参照Cush标准和***标准［1-2］。Fautrel等［3］晚近提出了一个新的AOSD分类标准，将发热≥39℃、关节痛、咽峡炎、一过性皮疹、中性粒细胞≥80％、糖基化铁蛋白≤20%列为主要标准；白细胞≥10000／mm3，固定的斑丘疹作为次要标准。认为≥4条主要标准，或3条主要标准＋2条次要标准就可诊断本病，且无须排除其他疾病。
对诊断标准恰当的运用首先建立在对疾病特征的准确把握。AOSD的各种诊断标准均不能离开其临床特征：发热、皮疹、关节痛/炎是本病的三大临床表现。其中发热>39℃者占83-100%，有66%的病人热峰>40℃，且多为单峰热，通常持续2-4小时，热退后体温正常或
低于正常，此期间症状逍遥。正如Fautrel新标准所指出：AOSD的皮损可分为典型与不典型两种。典型皮疹为橙、肉、淡红的斑丘疹，通常不痒；多与发热相伴，而呈一过性；机械刺激可诱发（Koebner’s Phenomenon）。不典型的皮疹可以是固定的、瘙痒性的、慢性荨麻疹样的皮损。AOSD皮疹的病理表现多为血管周围单核细胞浸润，虽无特异性但有助于排除其他疾病。AOSD的关节炎可以被全身症状掩盖，起病可无关节症状，可仅有1个、数个、多个关节累及，大、小关节均可累及，可为游走性，其滑液呈炎性改变。X线显示关节软组织肿胀、骨质疏松，可以有腕关节骨质侵蚀/融合（50%），跖骨侵蚀（20%），和颈椎累及（10%）。
AOSD的另一组临床表现是存在RES累及。主要表现在咽峡炎，查体可见咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生，扁桃体肿大，但咽拭子培养无致病菌，抗菌素无效。还可有淋巴结肿大，肝脾肿大，浆膜炎，腹痛。其中肝脏受累常见［4］，表现为肝肿大（47%，n=17），AST和ALT升高（76%，其中转氨酶升高2-5倍者占65%；超过5倍正常上限者占12%），也可有γGT和AKP升高（65%），LDH升高（35%）。AOSD的肝损80%以上是可逆的，平均恢复期（无论与否）约为18天。
libnet急性时相反应是AOSD的实验室突出表现。主要为白细胞增高(通常增高范围1.2-4万/mm3)，其增高很少超过5万/mm3，应不会超过10万/mm3。多有血小板和血沉的增高（后者多>50mm/1小时末），C反应蛋白增高（可高出正常10倍），血清铁蛋白增高，其他的急性时相反应还包括，血浆铜蓝蛋白的升高［5］，作为负性急性时相反应的白蛋白减低，补体增高，γδ+T细胞增加等。正如Fautrel新标准所指出，AOSD的中性粒细胞增高较白细胞增高更为特异，即AOSD不会表现为淋巴细胞性类白反应（如病毒感染），不会为单核细胞性类白反应（如结核感染），不会为嗜酸性粒细胞性类白反应（如过敏性疾病、寄生虫感染、血管炎、淋巴增生性疾病），不会为嗜碱性粒细胞性类白反应（如骨髓增生性疾病）。其NAP积分应增高。AOSD的骨髓象表现为［6］粒系增生活跃（100%，n=12），骨髓造血组织增生活跃（75%），可有反应性组织细胞增多（25%），反应性嗜血细胞增多（16.7%） ，反应性浆细胞增多（8.3%）的表现。血清铁蛋白（SF）在AOSD的诊断中越来越得到重视[7]：超过正常值5倍以上应考虑本病的可能，不到半数的病人SF可超过正常上限的10倍，而糖基化铁蛋白（<20%）似乎对于AOSD更为特异，值得国内风湿界的重视。另外，AOSD的转铁蛋白饱和度（平均9.1%）也较正常对照为低（17.8%）［8］。
2． AOSD排除性诊断问题
自***标准明确指出AOSD需排除感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿病以来［2］，多数学者目前仍倾向AOSD还不能摆脱排除性诊断。作为占发热待查（FUO）5%的AOSD，应当从FUO的角度入手进行鉴别[9]。AOSD应首先与表现为白细胞减少（粒缺）的FUO；免疫功能低下者（如HIV感染者，肿瘤、自身免疫病、器官移植而使用免疫抑制者，终末期肾病，糖尿病）的FUO；院内发生的FUO；老年人的FUO[10]鉴别开来。AOSD应当属于经典的FUO，部分病人可属于周期性发热（病程>6个月）的范畴。在亚洲地区而言，经典FUO的三大类疾病中（感染、肿瘤、风湿病），AOSD首先需要进行鉴别的分别是结核、淋巴瘤和血管炎。
滴泪痣小说近十年又涌现出许多新认识的发热性疾病，进一步增加了AOSD鉴别诊断的难度。作为举例，如Schnitzler综合症[11]：表现为慢性荨麻疹样皮疹伴IgM型M蛋白，有间歇性发热，关节痛或骨痛（X线可有骨硬化），肝脾淋巴结肿大。也存在白细胞、血沉的增高。本病15%在20年中演变为淋巴系统肿瘤。再如Sweet综合征：即急性发热性中性粒细胞性皮病，临床特征为急性的高出皮面的痛性红斑、结节，分布于肢体、面部、颈、躯干。有发
福建财会管理干部学院热和外周血中性粒细胞增加；真皮大量中性粒细胞浸润而无血管炎证据；20%有多为自限性的急性多关节炎。本病15%合并于肿瘤，其中主要是血液系统肿瘤和骨髓异常增生综合症。非甾类抗炎药（NSAIDS）和激素有效。另有一类被称为自身炎症反应性疾病（autoinflammatory disorders），其中以肿瘤坏死因子受体相关的周期热综合症（TRAPS，TNF receptor-associated periodic syndrome）为代表[12]。TRAPS在1999年首先被发现，全世界迄今共报道140余例。本病无种族限制倾向，在国内可能因尚未被广泛认识，故迄无报道。已报道的TRAPS男女比例接近，中位数发病年龄为3岁（从2周龄到53岁），但可以成年发病；通常有家族史，但可以散发。以反复发热、皮疹、关节肌肉疼痛、胸腹部疼痛、结膜炎、眶周水肿等为主要表现。白细胞、血沉、C反应蛋白、血清铁蛋白等急性时相反应指标均增高。淀粉样变是主要预后不良的并发症，激素、NSAIDS有效，但不改变预后，秋水仙碱无效。有报道TNF可溶性受体Etanercept（25mg，或0.4mg/kg，每周2次，疗程9个月）可控制病情。上述疾病的临床表现不易与AOSD区分，值得警惕。
3． AOSD的与预后
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AOSD常用的药物有NSAIDS、糖皮质激素、改变病情抗风湿药（DMARDS）等。NSAIDS可减轻症状，但绝大多数病人需要激素（其中1/3病人需要60mg/d以上的剂量）。常用的DMARDS包括：甲氨喋呤（MTX），硫唑嘌呤，环孢素（CsA），还可考虑来氟米特，霉酚酸酯，静脉用丙种球蛋白（IVIG）等。AOSD的还主要是经验性的，缺乏循证医学的有力指导。目前已有的临床试验均为小样本、开放、非对照研究或回顾性研究：如激素＋小剂量MTX （n=26，回顾性研究）[13]，IVIG（n=7，开放、非对照研究）[14]，CsA （n=6，开放、非对照研究）[15]。抗TNF生物制剂可能用于AOSD的，但效果并不容过于乐观。一项EtanerceptAOSD的开放、非对照研究[16]，入组的12例病人均对传统反应不佳，最多1例曾用过6种DMARDS。结果显示其中7/12病人可以达到ACR20, 4/7达到ACR 50，2/4达到ACR 70的疗效。但是本研究12例中仅有3人入组时有系统性表现（发热、皮疹），Etanercept仅对3人中的1人有效。因此，Etanercept可能主要有助于解决关节炎问题，而不是解决系统性炎症反应。AOSD通常达到临床和实验室指标缓解的中位数时间为10个月；达到缓解停药的中位数时间为32个月。总体而言，AOSD的1／3呈自限性（6－9个月内缓解不再发），1／3反复发作（后续发作通常较初发为轻），1／3演变为持续性慢性关节炎（全身症状少）。AO
SD的总体预后较好，5年存活率可达90-95%。经报道的主要死亡原因包括：感染、肝功能衰竭、淀粉样变、急性呼吸窘迫综合症、心衰、肺癌、癫痫持续状态、血液系统病变（播散性血管内凝血，血栓性血小板减少性紫癜）［17］。
4． AOSD的发病机理研究
AOSD存在突出的急性时相反应，有包括IL-1，TNF，IL-6，IL-18，IFN等多种细胞因子的异常表达，但其发病机理尚不清楚。目前倾向AOSD并非仅为Still病的成人型，两者之间从临床表现到细胞因子变化模式均存在明显的差异[18]。
晚近提出的“自身炎症反应性疾病”的概念为AOSD的研究提供了启示。自身炎症反应性疾病定义为：发作性自身炎症性反应，而没有高滴度的自身抗体或抗原特异性T细胞。目前囊括于本类疾病的主要为一组家族性、基因缺陷性疾病[12]，除代表性的TPAPS（TNFRSF1A缺陷，染体定位于12p13）外，还包括家族性地中海热（familial Mediterranean fever，MEFV基因，16p13），高IgD周期热综合征（hyperimmunoglobulinemia-D with periodic fever syndrome，MVK基因，12q24），Muckle-Wells综合征（MWS，CIAS1基因，1q44），家族性冷自身炎症反应综合征（famil
ial cold autoinflammatory syndrome，CIAS1基因，1q44），新生儿多系统炎症性疾病和慢性婴儿神经皮肤关节综合征（neonatal onset multisystem inflammatory disorder；chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome，均为CIAS1基因缺陷，1q44）。其中TRAPS是TNF受体超家族TNFRSF1A基因发生错义突变，目前共发现20种突变，其中18种均发生在该受体胞外段富含半胱氨酸的结构域。因突变导致的氨基酸替换引起该受体不能正常脱落，因而产生持续的信号转导，使炎症反应强化、放大。 AOSD满足自身炎症反应性疾病的定义，上述疾病的分子遗传学信息可能为AOSD的发病机理研究提供有用的线索。NIH的TRAPS研究小组已经将TNFRSF1A的多态性拓展到类风湿性关节炎（RA）的研究中，他们初步发现RA中TNFRSF1A的R92Q突变的发生率是正常人的2.5倍。研究者承认AOSD可能成为更为合适的研究对象（个人通信）。
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