胰腺癌个性化医疗的现状和未来
前言
胰腺癌（PC）是一种侵袭性疾病，其发病率高，约占美国和欧洲所有新诊断癌症的3%。高达80%的患者在发病时就已有局部进展或转移，预后差，只有4–9%的患者能达到5年生存期。 PC极其复杂的基因变化对塑造肿瘤微环境有着深刻的影响，从而促进肿瘤生长、耐药性和免疫逃逸机制。尽管癌症领域已经发生了深刻的变化，但化疗仍然是PC的主要手段。Olaparib是第一个利用生物标记物选择人从而显示出显著优势的药物，为个性化打开了大门。
尽管有大量靶向药物或免疫的研究未能证明其优于标准化疗方案，但依旧有一些药物展现出了良好的应用前景，目前正在进行广泛的临床研究，包括免疫检查点抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂以及靶向代谢途径或肿瘤微环境的药物。
胰腺癌的分子特征
PC的分子特征表现出高度复杂的特性，PC中的高频基因突变包括KRAS（93%）、TP53（72%）、CDKN2A（30%）、SMAD4（32%）、RNF43（7%）、ARID1A（6%）、TGF-βR2（5%）、GNAS（8%）、RREB1（5%）和PBRM1（4%），此外，通过联合分析也发现了其他具有较低发生频率的突变。GATA6、ERBB2、KRAS、AKT和MYC的扩增以及CDKN2A、SMAD4、ARID1A和PTEN的缺失是最常见的体细胞畸变。 在8%的患者中观察到已知易感基因的种系突变，如BRCA1/2、PALB2、TP53、CDKN2A、ATM、PRSS1、STK11、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM，在KRAS野生型肿瘤中显著富集。这些肿瘤经常存在RAS-MAPK途径的突变，导致其过度激活。
此外，这些样本中的蛋白质表达谱显示mTOR途径具有高活性。对DNA甲基化的分析，结合mRNA表达数据，显示了几个基因的超甲基化，特别是肿瘤抑制基因或调节因子miRNA的编码基因，其导致随后的表观遗传沉默。
烷基铝基于PC分子生物学和靶向的特征，近25%的PC患者可能是精准医疗的候选对象。许多基因组改变可以通过特定的药物来。
PARP抑制剂
聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPis）利用了合成致死性的概念，即由两个或两个以上对细胞完整性至关重要的不同基因的失活突变，从而诱导细胞死亡。PARP-1基因参与DNA修复机制的几个阶段，特别是在预防单链断裂（SSB）方面。因此，PARPis导致未修复SSB的累积，这些SSB最终转换为DSB。在这种情况下，伴随出现的同源重组修复（HRR）缺陷，如BRCA1/2失活突变，增强了合成致死性的倾向。
Olaparib
Olaparib是PC中唯一被批准的PARPi，一项II期临床试验评估了Olaparib单药（400 mg，每日两次）对具有种系BRCA1/2突变的复发性胰腺癌者的疗效。23名曾接受吉西他滨的PC患者被纳入研究，客观缓解率（ORR）为21.7%（95%CI，7.5-43.7），在34.8%的患者中观察到病情稳定（SD）持续≥8周。中位无进展生存期（PFS）为4.6个月，总生存期（OS）为9.8个月。防水堵漏方法
根据随机、双盲、安慰剂对照的III期POLO临床试验的结果，Olaparib在PC中获得批准。共有154名转移性PC患者和BRCA1/2种系突变患者在一线铂类化疗期间随机接受奥拉帕利单药（300 mg，每日两次）或安慰剂作为维持，相比安慰剂对照组，Olaparib组
的中位PFS显著延长（分别为7.4个月和3.8个月；HR 0.53；CI 95% 0.35-0.82；p=0.004），组间平均OS相似。
Veliparib
Veliparib是一种口服PARPi，与Olaparib相比，PARP抑制能力较低。一项单臂II期试验评估了在先前过的具有种系BRCA1/2或PALB2突变的III/IV期PC患者中的疗效。不幸的是，没有肿瘤响应的记录，但25%的患者中观察到SD持续≥4个月。
最近，在一项双臂的II期试验中，将veliparib加入到顺铂与吉西他滨的联合化疗中。在50名III/IV期未经的PC和种系BRCA1/2或PALB2突变的患者中进行了评估，两组均显示出较高的抗肿瘤活性，联合组的疾病控制率（DCR）为100%，而单纯化疗组为78.3%（p=0.02），但ORR无显著差异（联合组和化疗组分别为74.1%和65.2%；p=0.055）。相反，联合组血液学毒性显著增加。
Rucaparib
单臂II期RUCAPANC临床研究调查了口服PARPi-rucaparib（600 mg，每日两次）对19例
局部晚期/转移性PC患者的疗效和安全性，这些患者中含有种系或体细胞BRCA1/2突变。Rucaparib表现出可接受的毒性特征，ORR为15.8%，DCR为31.6%。
在另一项单臂II期临床试验中，rucaparib作为维持性单药疗法进行研究，纳入晚期胰腺癌患者，患者中存在BRCA1/2或PALB2突变。同样，该药物显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和安全性，中位PFS为9.1个月，ORR为36.8%，89.5%的患者达到DCR≥8周。
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Talazoparib
Talazoparib是一种新型、有效的口服PARPi。在剂量递增的I期试验中，Talazoparib在晚期实体瘤和种系BRCA1/2突变患者中表现出良好的耐受性和抗肿瘤活性，在20例晚期PC患者中ORR为20%。
目前有多种PARPi正在进行的单独使用或与不同药物联合使用晚期PC患者的研究。
MEK抑制剂
RAS/RAF/MEK/ERK有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）级联反应与PC的发病机制密切相关，尤其是在含有RAS或BRAF突变的肿瘤中。
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温纳Trametinib是一种口服的选择性丝裂原/细胞外信号相关激酶（MEK）1/2酪氨酸激酶抑制剂，在1期临床试验中，作为PC的单一疗法显示出适度的抗肿瘤活性。随后，在一项随机II期临床试验中，将其与吉西他滨的联合与吉西他滨单药进行了比较，然而，两组患者在中位OS、PFS和ORR方面没有差异。另一种MEK1/2抑制剂pimasertib的结果也令人失望。
规律性在可能的耐药机制中，表皮生长因子受体（EGFR）过度激活，通过反馈激活AKT-PI3K途径阻止细胞凋亡，这个概念产生了对MEK和EGFR进行双重阻断的想法。一项单臂II期试验在46名经多次的晚期PC患者中测试了EGFR抑制剂erlotinib和MEK抑制剂selumetinib的联合作用。然而，效果甚微，没有客观响应，仅有41%的患者SD持续时间≥ 6周，和癌胚抗原（CEA）水平下降（38%）。
在本试验失败后，在一项II期试验中，双阻断策略集中在MEK和AKT下游的靶点上，该试验使用selumetinib联合MK-2206（一种选择性泛AKT抑制剂）或改良FOLFOX（奥沙利铂和氟尿嘧啶）在转移性化疗难治性PC患者中进行评估。同样，联合没有显示出预期的疗效，实验组的中位OS和PFS比对照组更短。
EGFR抑制剂
EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，EGFR的过度表达经常发生在晚期PC中。EGFR的突变是非小细胞肺癌的预测因素，但同样的状态是否在PC中存在尚不清楚。在一项III期临床试验中，在569例晚期PC患者中检测了吉西他滨联合EGFR抑制剂erlotinib的效果。联合给药组的中位OS（6.24个月vs 5.91个月；HR0.82；CI 95% 0.69-0.99；p=0.038）和PFS（3.75个月vs 3.55个月；HR 0.77；CI 95% 0.64-0.92；p=0.004）都略有延长，但是具有显著性差异。
为了探索erlotinib的进一步效果，III期LAP07临床试验招募了449名晚期PC患者，在之前的随机阶段接受化疗或放化疗，然后单独使用吉西他滨或与erlotinib联合。结果令人失望，两组之间没有差异，导致中期分析无效而中止试验。
随后的一项试验分析了吉西他滨和erlotinib联合在88例转移性PC患者中的疗效，这些患者中包含EGFR的突变患者，突变涉及外显子20（50%）、外显子19（37%）、外显子21（10%）和外显子18（3%）。相比单纯化疗组，联合给药组无论是在中位PFS（3.8个月vs.2.4个月；p<0.001）或OS（7.2个月对4.4个月；p<0.001）方面都有改善。携带EGF
R突变的患者从联合中获益最大，相比EGFR野生型患者，中位PFS（5.9个月vs 2.4个月；p=0.004）和OS（8.7个月 vs 6.0个月；p=0.044）更长。最常见的突变是外显子20中的L778P，占所有突变的24%。
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