5年提高5倍！阿斯利康“5R框架”如何改进新药研发生产率 ▎药明康德/报道
将研发（R＆D）生产率保持在可持续的水平是当前医药行业面临的主要挑战之一。这其中包含很多原因，比如过度看重数量而不是质量，导致容易的化合物而非正确的化合物产生；临床试验的保守；监管障碍的增多；追求项目进展胜过追求真相等等。 2005-2010年之间，医药公司阿斯利康（AstraZeneca）遭遇到严重的研发生产率危机。根据国际药品研究中心(CMR)的统计数据显示，当时医药产业的平均水平是5%（以新药3期临床完成率来定义），而阿斯利康的该指标仅为4%。
2010年，阿斯利康对新药研发战略进行了全面审查后，创建了一个新的“5R框架”来指导新的候选药物的发现和开发。 近日，阿斯利康IMED生物技术部门IMED（Innovative Medicines and Early Development Biotech Unit）执行副总裁Mene Pangalos博士在《Nature Reviews Drug Discovery》发表了一篇最新综述（点击文末“阅读原文”可获取PDF），回顾了阿斯利康的这项战略改革的实施成果，解释了5R框架是如何帮助提高研发生产率，获得有效的药物开发成果。在短短的五年时间里，阿斯利康完成3期临床试验的药物比例从4％提高到了19％，提高了5倍。这些经验，可能对其他研发型公司也有一定的启发和借鉴意义。
▲阿斯利康IMED生物技术部门副总裁Mene Pangalos博士（图片来源：阿斯利康）
首先，阿斯利康通过分析现有研发管线，到项目终止的主要原因，以及哪些项目会有成功产出的结论。首先，阿斯利康把在研项目分为4个研究阶段：临床前（GLP毒理到IND）、1期（完成首次人体试验，包括安全性、耐受性和剂量评估）、2a期（早期药物活性评估）和2b期（概念验证阶段，剂量反应）。然后，通过调查问卷和采访的方式，使研究团队深入参与项目评估，最终得到项目的类别：active（进行中），closed（终止）和successful（从该阶段进入下一个阶段）。采用这个方法，阿斯利康对自己的142个在研项目进行评估，发现94个项目被终止，临床前终止和临床阶段终止的项目数量分别是33和61个。进一步与行业平均值比较后发现，阿斯利康的1期临床成功率较高，2期和3期临床成功率低。
最后，阿斯利康提出新药研发的5R框架，具体包括：正确的靶点（Right Target），正确的组织(Right Tissue)，正确的安全性(Right Safety)，正确的患者(Right Patient)和正确商业潜力(Right Commercial Potential)。
可持续发展的内涵▲ 阿斯利康新药研发战略的5R框架（图片来源：《Nature Reviews Drug Discovery》）
正确的靶点
农民频道自娱自乐正确的靶点是5R原则的最重要的一条，也是阿斯利康新药研发决策的核心。阿斯利康相信，如果没有“正确”的靶点，再完美的化合物也不能变成药物。在选择靶点时，应该综合考虑靶标与疾病的强关联、差异化有效性和具有可预测的生物标记物3个维度。对靶标的优选直接造成了研发项目的减少，以及靶标类型的变化。2012-2016年，阿斯利康启动的研发项目只有76个，远低于2010-2015年间的287个；1/3以上的靶点都是激酶，G蛋白偶联受体（GPCR）和离子通道靶标则逐渐失去关注。
辟天▲ 2005-2016年间，阿斯利康“进行中”的研发项目(a)及靶点类别(b)（图片来源：《Nature Reviews Drug Discovery》）
苏州教育学院学报另一方面，阿斯利康更加重视全新作用机制的靶点。例如许多项目针对激酶的别构调节剂，而非经典的竞争性抑制剂。此外，阿斯利康还投资新的技术平台，包括干细胞、表型筛选、精准基因组编辑（CRISPR和TALEN）和下一代测序等，来发现全新、遗传验证的靶点。阿斯利康还与英国曼彻斯特大学癌症科学研究所，研究人工智能（AI）在早期临床试验中的应用。在心血管和代谢疾病中，阿斯利康近期与中国科学院大学周斌教授联合研究分泌因子在心脏再生中的重要性。
曼彻斯特编码正确的组织
正确的组织意味着改进人体药物动力学（PK）预测准确性，增加临床作用机制验证（POM，Proof of Mechanism），减少PK/PD问题导致的临床前项目失败。阿斯利康将临床前的“吸收，分布，代谢，排泄”（ADME）和安全性数据纳入对药物在患者体内作用的预测，从而改善候选药物的质量，使其在研发后期不会因为安全性或其他问题而失败。
>一江春水向东流 任正非
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