赵冬梅* , 李.. 燕, 卢业竑1
( 中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所, 北京100050;
1 美国新泽西州立大学药学院肿瘤研究室, 新泽西州, 美国) .. .. 新药研究的过程一般可分为药物设计和新药开 发两个阶段。药物设计包括: ( 1) 针对某一特定 靶点设计先导化合物, ( 2) 根据先导化合物的药理、 毒理及代谢等特性进行结构改造以获得新的候选 物; 在药物开发阶段主要对候选物进行药效及毒性 评估。药物代谢研究在这两个阶段都发挥着重要作 用。在新药设计阶段, 可针对先导化合物代谢过快 或生成毒性代谢物的特性进行结构改造以获得安全 稳定的候选物, 使之有更大的开发价值, 也可合成有 效代谢物或模拟有效代谢物的结构以获得新的候选 物; 而在新药开发阶段, 利用各种体外模型对候选物 的代谢特性( 如药酶诱导、抑制, 参与代谢的药酶种 类, 活性代谢物的生成等) 可进行高通量筛选, 以便 在研究开发早期确定药物是否有继续开发的价值, 并可用实验动物进行体内代谢研究, 以推断药物在 人体内的生物转化模式。美国最近一项报告指出, 药物研究过程中只有10% 的新药候选物可进入市 场[ 1] , 而大约40%的药物是由于无体内活性或药代 动力学参数不佳而遭淘汰。因此, 在药 物设计及新 药开发早期进行药物代谢研究将有助于获得安全、 有效的药物, 降低候选药物的淘汰率。本文从 新药设计、临床前及临床研究、药物不良反应3 方面 阐述药物代谢在新药开发中的重要性。
药物代谢研究与新药设计
许多体外高活性的化合物由于其不良的药代动 力学参数在体内无效( 如药物代谢速度过快导致药 物作用时间过短或吸收不良) , 或由于活性代谢物产 生毒性而失去开发价值。因此, 合理的药物设计应 考虑到药物代谢途径及相关代谢特征, 出先导化 合物的代谢.. hot..spot , 对其结构进行改造, 降低毒 性或增加代谢稳定性[ 2] 。
收稿日期: 1999..04..20 * Tel : ( 010) 63165185, Fax: ( 010) 63017757,
E..mail: Zhaodm@ imm. ac. cn
1 .. 对先导药物进行化学改造, 改善药理作用, 降低 毒性
通过对先导化合物进行结构改造, 可使获得的 新药候选物按照已知的代谢途径失活或不代谢而由 原形排出体外, 提高药物的安全性, 也可防止药物失 活, 增加药效。
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1. 1 .. 在体内不代谢或仅经水解酶代谢的药物设计 .. 对先导药物进行结构改造可得到在体内不代谢或 仅经水解酶代谢的候选物。由于这类药物可不经 P450 酶系统进行生物转化, 避免了活性代谢物的产 生而降低了药物毒性[ 2] 。如目前临床使用的骨吸 收抑制剂双磷酸盐( bisphosphonates) 是由焦磷酸盐 经结构改造获得的。焦磷酸盐在体外可与磷酸钙牢 固结合, 抑制磷酸钙晶体的生成和溶解, 但由于焦磷 酸在体内到达病变位置前已被水解, 因此体内无抑 制骨吸收作用。对焦磷酸进行结构改造时发现当以 P- C- P 键代替焦磷酸的P- O- P 键时可得到双 磷酸盐, 它与焦磷酸有相似的活性, 但在动物或人体 内都不经代谢, 唯一的消除途径是肾排泄[ 3] 。又如 remifentanil( 商品名Ult iva) , 一个新开发的短效.... 阿片受体激动剂, 其结构是一种甲基酯。约90% 以 上的药物在体内经酯酶水解代谢为无活性的酸性代 谢物经尿液排出[ 4] 。通常, 这类药物都非常安全, 无显著的系统毒性, 在新药设计中很受欢迎。但由 于药物代谢酶种类繁多, 作用底物广泛, 因此这类化 合物很难得到, 迄今仅有有限几例可供参考。 1. 2 .. 对药物分子进行结构修饰, 防止其失活.. 大部 分药物进入体内经转化后活力减弱甚至消失。若对 药物分子进行化学修饰防止其快速失活, 则可增加 药物的作用。如临床常用的6..巯基嘌呤( 6.. mercaptopurine) 在体内易被氧化脱硫而失去药效,
经结构改造保护巯基后, 可得到巯唑嘌呤
心宽一寸病退一丈
( azathioprin) 。
2 .. 合成有效代谢物或模拟有效代谢物结构, 以获得 新的候选物 发挥余热
某些药物通过生物转化形成的代谢物仍有药理 ! 156 ! 药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2000, 35( 2).156~ 160
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活性, 由于这些代谢物通常与II 相酶结合排出体 外, 与原型药物相比可能安全性更高, 因此可作为候 选药物的一个来源。如扑热息痛( paracetamol) 是非 那西丁( phenacetin) 的O..脱乙基代谢物, 但扑热息 痛较非那西丁镇痛作用更强, 且不导致高铁血红蛋 白血症及溶血性贫血。扑热息痛在体内主要发生葡 糖醛酸化和硫酸化, 在临床规定的用量范围内是很 安全的[ 5] 。除I 相酶的氧化- 还原反应外, 通过II 相酶的共价结合反应也可产生有生物活性的代谢 物。如..6..葡糖醛酸( lucuronide) 是 比( morphine) 本身强的....阿片受体激动剂[ 6] 。 此外米诺地尔( minoxidil) 也是通过硫酸结合物在体 内产生
作用。
由于需要进行代谢研究的新药一般都是已明确 有一定生物活性的化合物, 因此通过代谢研究发现 的新药大多不是完全新类型的化合物, 而多是通过 对先导化合物进行结构改造以增加疗效或改善克服 不良反应, 这在新药开发工作中是一个不可忽视的 途径。有时新药存在的某些缺点能否克服是决定该 药是否有实用价值的重要因素[ 2] 。
药物代谢与临床前及临床研究
新药开发阶段首先用各种体外模型对候选物的 代谢特性进行筛选以确定药物是否有继续开发的价 值, 随后进行动物的体内代谢研究以及人体的体外 代谢研究, 以推断药物在人体内可能的代谢途径及 是否安全有效。
1 .. 药物代谢的体外研究
在新药开发各阶段, 体外模型由于简单可行而 得到越来越广泛的应用。通过体外实验可以推断药 物代谢途径及参与代谢的相关酶系, 同时可以判断 药物是否由于竞争P450 酶系统而发生相互反应。 1. 1 .. 药物的体外高通量代谢筛选.. 进入90 年代以 来, 基因组计划及组
合化学技术越来越广泛地用于 药物的设计过程, 为得到大量化合物提供新的途径, 同时高通量筛选方法的出现加快了对化合物生物学 活性进行评估的速度。因此, 大量化合物作为候选 物进入药物开发领域。为了加快新药开发的速度, 药物的高通量代谢研究也日趋成熟。关于药物代谢 酶的深入研究已使多种体外吸收# 代谢( AM) 模型 可在临床前研究中对药物的代谢特性进行体外高通 量筛选[ 7]
( 表1) 。
表1 .. 临床前药物代谢研究中用于人和动物的体外 模型
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.. 可发现的代谢特征.. 可用模型
对药酶的诱导肝细胞原代培养
HepG2 细胞
肝切片
代谢不稳定肝细胞悬液
肝切片
亚细胞结构( 如微粒体)
c..DNA 表达的代谢酶
对药酶的抑制亚细胞结构( 如微粒体)
c..DNA 表达的代谢酶 会议纪要与会议记录的区别
燃烧海洋上的海盗肝细胞悬液 一个粗瓷大碗课文教案
药物吸收差Caco..2 细胞
HT29..18..C1 细胞
是否由具有多态性的酶代谢c..DNA 表达的代谢酶 亚细胞结构( 如微粒体)
活性代谢物的生成亚细胞结构( 如微粒体) c..DNA 表达的代谢酶
肝切片
肝细胞悬液/ 分离培养肝细胞
1. 2 .. 确定药物代谢途径及相关酶.. 在药物代谢过 程中, 一种酶可催化药物的多种代谢反应; 而多种同 工酶或不同酶系统可能催化同一代谢反应。如抗组 胺药特非那定( terfenadine) 在人体内的N..脱烷基化 和C..羟化反应都由CYP3A4 催化[ 8] , 而米帕明
( mipramine) 在人肝微粒体中的脱甲基化反应则由 CYP1A2 和CYP3A4 两种同工酶共同完成[ 9] 。药 物代谢反应的这种复杂性是由药物代谢酶系统的多 样性造成的。同样, 多数手物的代谢有立体选 择性, 这也可能是由于不同的同工酶参与了不同对 映体的代谢。如大鼠中R 和S..美芬妥英
( mepheny toin) 的4..羟基化反应是立体选择性的, S..
和R..美芬妥英的4..羟基化分别由CYP2C11 和 CYP3A1/ 2 催化[ 10] 。
药物由体外模型得到的代谢特征通常可一定程 度地反映体内的代谢特性, 因此, 可在新药开
发的早 期阶段用人体体外实验进行药物代谢的有关研究以 确定药物在人体内可能的代谢特征。如体外实验常 用肝切片系统, 既保留了生理状态下药物进行生物 转化时I 相和II 相反应所需的酶和辅助因子, 而且 与体内的代谢环境较为相似[ 11] 。除肝切片外, 分离 培养的肝细胞及高表达的代谢酶也经常用来进行体 外药物代谢研究。
1. 3 .. 确定药物间相互反应.. 生物转化过程是许多
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药物消除的主要途径, 因此当两种或多种药物经同
外文参考文献一代谢酶代谢时, 药物间则可能由于对药酶的竞争
药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2000, 35( 2).156~ 160 ! 157 !
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